비가역적 억제제

비가역적 억제제는 반응 메커니즘 등을 연구하는 데 중요한 역할을 합니다. 비가역적 억제제에 속하는 자살 억제제, 중금속 억제제, 시간 의존적 억제제 등에 대해 자세히 알아보세요.

더 알아보기

• 비가역적 억제제란 무엇인가요?
• 자살 억제제
• 중금속 억제제
• 시간 의존적 억제제
• 관련 억제제 제품

비가역적 억제제란 무엇인가요?

비가역적 억제제는 효소에 결합 후 효소를 비활성화하여 기질 농도와 무관하게 만드는 억제제입니다(즉, 기질을 더 추가해도 효소 억제를 되돌릴 수 없음). 본질적으로 비경쟁적 특성을 가지고 있습니다. 비가역적 억제제에는 산이나 알칼리와 같은 비특이적 단백질 변성제와 조효소 시스템의 특정 성분을 공격하는 특이적 제제가 있습니다.

특이적 억제제는 다음과 같이 분류할 수 있습니다.

• 보조효소 억제제
• 특정 이온 보조인자 억제제
• 보결분자단 억제제
• 아포효소 억제제
• 생리적 반응 조절제
  • 예: 효소 촉매 부위에 변성을 일으키는 pH 및 온도

대부분의 비가역적 억제제는 효소의 작용기와 상호작용하여 효소 활동을 파괴합니다. 이러한 상호 작용은 본질적으로 공유 결합을 합니다. 이러한 억제제는 반응 메커니즘을 연구하는 데 매우 유용합니다. 보편적인 비가역적 억제제로는 자살 억제제, 중금속 억제제, 시간 의존적 억제제가 있습니다.

자살 억제제

자살 억제제는 효소의 활성 부위에 결합할 때까지는 상대적으로 반응하지 않는 특별한 비가역적 억제제 그룹입니다. 반응 초기 단계들에서는 정상적인 기질로 기능하지만, 이후 반응성이 매우 높은 화합물로 전환되어 효소와 결합 후 효소의 활성을 차단합니다. 정상적인 효소 반응 메커니즘을 사용하여 효소를 비활성화하기 때문에 메커니즘 기반 억제제 또는 전이 상태 유사체라고도 합니다. 효소의 전이 상태 안정화 효과를 이용하는 자살 억제제는 기질 기반 억제제 설계보다 효소 결합 친화력이 더 높습니다.

이 접근 방식은 부작용을 최소화한 의약제를 개발하는 데 매우 유용합니다. 그러나 전이 상태의 구조가 불안정하고 특성화되지 않아, 전이 상태를 정확하게 모방하는 약물을 설계하기는 매우 어렵습니다. 전구약물은 초기 반응을 거쳐 기질과 매우 유사하며 전반적으로 정전기 및 3차원 중간 전이 상태인 복합체를 형성합니다. 이러한 전구약물은 변형된 전이 상태 분자를 더욱 발전시키기 위한 지침 역할을 합니다.

자살 억제제는 효소를 제거하고 효소-기질(ES) 복합체의 형성을 감소시킵니다. V_max 값이 감소하며, 기질을 추가해도 억제를 극복할 수 없습니다. 이러한 점에서 자살 억제제는 비경쟁적 억제제와 유사합니다.

자살 억제제 약물의 예

알로퓨리놀

자살 억제제의 일반적인 예로는 잔틴 산화효소 활성을 억제하는 항통풍제인 알로퓨리놀을 들 수 있습니다. 이 효소는 처음에 알로퓨리놀을 옥시퓨리놀(전이 상태 유사체)로 활성화한 후 잔틴 산화효소의 활성 부위에서 황화몰리브덴(Mo-S) 복합체에 매우 단단히 결합하여 자살합니다.

아시클로버

아시클로버(acycloguanosine (2-amino-9-((2- hydroxyethoxy)methyl)-1H-purin-6(9H)-one)는 일반적으로 사용하는 항바이러스제 중 하나로 독성이 매우 낮습니다. 이는 바이러스성 티미딘 키나아제에 의해 선택적으로 아시클로구아노신 일인산(아시클로-GMP)로 전환됩니다. 아시클로-GMP는 세포성 키나아제에 의해 활성 삼인산 형태인 아시클로-GTP로 추가적으로 인산화됩니다. 아시클로-GTP는 세포성 중합효소보다 바이러스성 중합효소에 대한 친화력이 100배 이상 높은 매우 강력한 바이러스성 DNA 중합효소 억제제입니다. 이는 바이러스성 DNA에 통합되어 연쇄 반응을 종료시킵니다.

중금속 억제제

수은, 납과 같은 중금속 이온은 효소에 단단히 결합하여 효소의 활동을 억제할 수 있습니다. 중금속 억제제는 설프하이드릴기(-SH)를 가진 효소에 더 높은 친화력을 보입니다. 중금속 억제제가 다량으로 존재할 경우 그 작용은 다소 비특이적이며 여러 효소를 억제할 수 있습니다. 따라서 어떤 특정 효소가 가장 큰 영향을 받는지 분명하게 파악하기 어려울 수 있습니다. 중금속 억제제가 중요한 효소를 억제하면 중독이 발생할 수 있으며, 이는 금속 이온 킬레이터를 투여하여 치료할 수 있습니다.

시간 의존적 억제제

시간 의존적 억제제는 효소에 느리게 결합하는 억제제입니다. 억제가 더디게 시작됩니다. 이러한 억제제는 느린 k_off 값(효소와 억제제 사이의 해리 속도 상수)과 더불어 효소 활성의 비선형적인 초기 속도와 비선형적인 회복을 나타냅니다. 시간 의존적 억제제는 강력한 억제제로, 이러한 억제를 극복하려면 신생(de novo) 효소 합성이 필요합니다.

일부 시간 의존적 억제제는 효소와 공유 결합하여 상호작용합니다. 이러한 억제제의 경우 k_off 값이 0에 가까워지고 억제를 되돌릴 수 없습니다. 이 분자들은 공유 결합 종이 반응 메커니즘에 대한 유용한 정보를 제공하지 않는 한, 대부분의 생물학적 연구에 크게 유용하지 않습니다.

그러나 흥미롭게도 많은 성공적인 치료제는 시간 의존적 억제제입니다. 이러한 경우, 느린 k_off 값과 더불어 효소-억제제 복합체에서 억제제의 방출 속도가 기질 농도와 무관하게 결정되므로 신약 개발 프로세스에 아주 적합합니다.

시간 의존적 억제제 약물의 예

시간 의존적 억제제에 적합한 치료 표적 중 하나는 사이토크롬 P450(CYP) 3A로, 현재 알려진 약물의 약 60%의 대사를 담당하고 있습니다. 병용 투여 약물의 상호작용으로 인한 CYP 억제는 과다 노출로 이어질 수 있으며, 이는 여러 약물이 시장에서 철수된 원인으로 지목되고 있습니다. 시간 의존적 억제제는 약물의 분해를 차단하여 약물의 효능을 높일 수 있습니다. 이는 강력하게 결합한 준(Quasi-)비가역적 억제 대사산물의 형성 또는 공유 결합된 첨가물의 형성에 따른 CYP 효소의 비활성화로 인한 결과입니다. 일부 CYP 억제제에는 아지트로마이신과 항우울제 플루옥세틴과 같이 널리 사용되는 항생제가 포함됩니다.

억제제에 대한 자세한 내용은 ‘억제제 사용 방법’ 문서에서 확인할 수 있습니다.