ย่อยสลายได้โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ไฮโดรเจลสำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์ 2 มิติและ 3 มิติ

Andrea M. Kasko

Department of Bioengineering University of California, Los Angeles 410 Westwood Plaza, 5121 Eng V Los Angeles, CA 90095 United States

akasko@ucla.edu

บทนำ

ความคืบหน้าในสาขาเทคโนโลยีชีวภาพเช่นวิศวกรรมเนื้อเยื่อและการจัดส่งยาจะมาพร้อมกับความต้องการที่เพิ่มขึ้นสำหรับวัสดุชีวภาพที่หลากหลาย เป็นเวลาหลายทศวรรษที่การวิจัยในวัสดุพอลิเมอร์ชีวภาพได้มุ่งเน้นไปที่การทดสอบความเข้ากันได้ทางชีวภาพของโพลิเมอร์ที่พัฒนาขึ้นสำหรับการใช้งานอื่นๆและ/หรือการประมวลผลของพวกเขา (เช่น electrospinning การหล่อตัวทำละลาย/การชะล้าง porogen พิมพ์ 3 มิติ) เมื่อไม่นานมานี้นักวิจัยได้เปลี่ยนไปใช้วัสดุสังเคราะห์โดยเฉพาะสำหรับการใช้ชีวการแพทย์รวมถึงโปรตีนสังเคราะห์ glycomimetics และโพลิเมอร์ที่เข้ากันได้กับสื่อน้ำพร้อมกับการปรับเปลี่ยนทางเคมีของโพลิเมอร์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ (เช่นเพื่อให้เจลหรือเพิ่ม  ความเสถียรของดิน) ในทศวรรษที่ผ่านมานักเคมีโพลิเมอร์ได้สร้างช่องสำหรับวัสดุชีวภาพที่ออกแบบมาเพื่อใช้เป็นนั่งร้านเซลล์และเพื่อส่งมอบสารบำบัด

ชีววัสดุระดับหนึ่งที่ได้รับความสนใจในการวิจัยอย่างเข้มข้นคือไฮโดรเจล¹ ไฮโดรเจลได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางว่าเป็นนั่งร้านสองมิติและสามมิติสำหรับเซลล์เนื่องจากมีการเลียนแบบสภาพแวดล้อมทางธรรมชาติของเซลล์อย่างใกล้ชิดทั้งทางเคมีและทางกายภาพ² ไฮโดรเจลสามารถเกิดขึ้นได้จากการสังเคราะห์ (เช่นโพลี (เอทิลีนไกลคอล), โพลี (hydroxyethyl methacrylate)) และโพลิเมอร์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ (เช่นคอลลาเจน hyaluronan, heparin)¹ วงดนตรีเป็นรูปแบบ 3 มิติที่มีประโยชน์ของการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อเนื่องจากปริมาณน้ำสูงและความสามารถในการสร้างเซลล์โปรตีนและดีเอ็นเอ ขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาของวัสดุที่เป็นส่วนประกอบเจลสามารถเหนี่ยวนำโดยใช้ pH³อุณหภูมิ⁴ปฏิกิริยา coulombic พันธะโควาเลนต์ปฏิสัมพันธ์ที่ไม่ใช่โควาเลนต์⁵หรือพอลิเมอไรเซชัน

ตะขอ

โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เป็นโพลิเมอร์น้ำที่เมื่อเชื่อมโยงข้ามเข้ากับเครือข่ายสามารถมีปริมาณน้ำสูง Peg เป็นวัสดุที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานทางชีวภาพเนื่องจากโดยทั่วไปแล้วจะไม่กระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน⁶ ตั้งแต่ปี 1970 PEG ถูกนำมาใช้เพื่อปรับเปลี่ยนโปรตีนและเปปไทด์ในการรักษาเพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายลดความเป็นพิษและยืดอายุการไหลเวียนของพวกเขาครึ่งชีวิต⁷ ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 นักวิจัยเริ่มทดลองกับ PEG hydrogels สำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์ Peg hydrogels มีคุณสมบัติทางเคมีที่ดีและสามารถใช้สารเคมีหลายชนิดเพื่อการก่อตัวและการดัดแปลงทางเคมี

PEG Macromers

Peg สามารถสังเคราะห์ได้อย่างง่ายดายโดยการใช้โพลิเมอร์วงแหวนแบบ anionic ที่มีชีวิตของเอทิลีนออกไซด์ ; หมุดที่กำหนดไว้อย่างดี (โพลีเอสเทอร์ต่ำ) ที่มีน้ำหนักโมเลกุลและกลุ่มปลายที่หลากหลาย (เช่นแอลกอฮอล์เมธิลอีเทอร์เอมีน N-hydroxysuccinimidyl (NHS) มีอยู่อย่างกว้างขวาง

ในการสร้างไฮโดรเจล PEG ต้องเชื่อมโยงกัน เริ่มแรก PEG ถูกเชื่อมโยงข้ามโดยไม่เจาะจงโดยใช้รังสีไอออน⁸ PEG hydrogels ขณะนี้มักจะสังเคราะห์ผ่านการเชื่อมโยงข้ามโควาเลนต์ของ PEG macromers กับปลายห่วงโซ่ปฏิกิริยา

Peg macromers กับปลายโซ่ปฏิกิริยาเช่นอะคริเลต, methacrylate, allyl ether, maleimide, ไวนิล sulfone, กลุ่มอีเทอร์ NHS ester และไวนิล (แผนภูมิที่ 1) สามารถสังเคราะห์ได้อย่างง่ายดายจากวัสดุเริ่มต้นที่พร้อมใช้งาน ปลายห่วงโซ่แอลกอฮอล์ของ PEG สามารถทำให้เป็นเอสเตอร์ได้โดยใช้กรดคลอไรด์ (เช่น acryloyl chloride, methacryloyl chloride) ในบริเวณที่มีฐาน ปลายโซ่ตะขอสามารถทำให้ร้อนขึ้นได้ภายใต้สภาวะพื้นฐานโดยปฏิกิริยากับอัลคิลฮาไลด์เช่นอีเทอร์ไวนิล 2 คลอโรเอทิลหรือ allyl bromide PEG ไดไวนิลซัลโฟนจัดทำขึ้นโดยการเชื่อมต่อ PEG กับไดไวนิลซัลไฟด์ส่วนเกินขนาดใหญ่หรือโดยกระบวนการหลายขั้นตอนเพื่อเตรียมคลอโรเอทิลซัลโฟนโซ่สิ้นสุดที่ได้รับการกำจัดขั้นพื้นฐานในรูปแบบกลุ่มไวนิลซัลเฟต⁹

 

โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เป็นโพลิเมอร์น้ำที่เมื่อเชื่อมโยงข้ามเข้ากับเครือข่ายสามารถมีปริมาณน้ำสูง Peg เป็นวัสดุที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานทางชีวภาพเนื่องจากโดยทั่วไปแล้วจะไม่กระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน⁶ ตั้งแต่ปี 1970 PEG ถูกนำมาใช้เพื่อปรับเปลี่ยนโปรตีนและเปปไทด์ในการรักษาเพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายลดความเป็นพิษและยืดอายุการไหลเวียนของพวกเขาครึ่งชีวิต⁷ ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 นักวิจัยเริ่มทดลองกับ PEG hydrogels สำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์ Peg hydrogels มีคุณสมบัติทางเคมีที่ดีและสามารถใช้สารเคมีหลายชนิดเพื่อการก่อตัวและการดัดแปลงทางเคมี

PEG Macromers

Peg สามารถสังเคราะห์ได้อย่างง่ายดายโดยการใช้โพลิเมอร์วงแหวนแบบ anionic ที่มีชีวิตของเอทิลีนออกไซด์ ; หมุดที่กำหนดไว้อย่างดี (โพลีเอสเทอร์ต่ำ) ที่มีน้ำหนักโมเลกุลและกลุ่มปลายที่หลากหลาย (เช่นแอลกอฮอล์เมธิลอีเทอร์เอมีน N-hydroxysuccinimidyl (NHS) มีอยู่อย่างกว้างขวาง

ในการสร้างไฮโดรเจล PEG ต้องเชื่อมโยงกัน เริ่มแรก PEG ถูกเชื่อมโยงข้ามโดยไม่เจาะจงโดยใช้รังสีไอออน⁸ PEG hydrogels ขณะนี้มักจะสังเคราะห์ผ่านการเชื่อมโยงข้ามโควาเลนต์ของ PEG macromers กับปลายห่วงโซ่ปฏิกิริยา

Peg macromers กับปลายโซ่ปฏิกิริยาเช่นอะคริเลต, methacrylate, allyl ether, maleimide, ไวนิล sulfone, กลุ่มอีเทอร์ NHS ester และไวนิล (แผนภูมิที่ 1) สามารถสังเคราะห์ได้อย่างง่ายดายจากวัสดุเริ่มต้นที่พร้อมใช้งาน ปลายห่วงโซ่แอลกอฮอล์ของ PEG สามารถทำให้เป็นเอสเตอร์ได้โดยใช้กรดคลอไรด์ (เช่น acryloyl chloride, methacryloyl chloride) ในบริเวณที่มีฐาน ปลายโซ่ตะขอสามารถทำให้ร้อนขึ้นได้ภายใต้สภาวะพื้นฐานโดยปฏิกิริยากับอัลคิลฮาไลด์เช่นอีเทอร์ไวนิล 2 คลอโรเอทิลหรือ allyl bromide PEG ไดไวนิลซัลโฟนจัดทำขึ้นโดยการเชื่อมต่อ PEG กับไดไวนิลซัลไฟด์ส่วนเกินขนาดใหญ่หรือโดยกระบวนการหลายขั้นตอนเพื่อเตรียมคลอโรเอทิลซัลโฟนโซ่สิ้นสุดที่ได้รับการกำจัดขั้นพื้นฐานในรูปแบบกลุ่มไวนิลซัลเฟต⁹

ตารางที่ 1 กลุ่มปลายของ Macromers PEG ที่แตกต่างกัน

 

Macromers สามารถเป็น homobifunctional หรือ heterobifunctional โดยทั่วไปแล้วโฮโมบิ โฟunctional macromers จะใช้ในการสร้างเครือข่ายในขณะที่ heterobifunctional macromers อาจใช้ในการเชื่อมโยงโมเลกุลการรักษาเข้ากับเครือข่ายไฮโดรเจล

กลไกการก่อตัวของไฮโดรเจล

กลไกการเชื่อมโยงข้ามเพื่อสร้างไฮโดรเจลขึ้นอยู่กับตัวตนของปลายโซ่ของ PEG macromers ในกรณีส่วนใหญ่การเชื่อมโยงข้ามเกิดขึ้นเมื่อปลายห่วงโซ่ไวนิลปฏิกิริยาเป็นโพลิเมอร์โดยปกติจะมีตัวเริ่มต้นอนุมูลอิสระ ตัวอย่างเช่นพอลิเมอไรเซชันของ macromers สามารถเริ่มต้นได้โดยใช้อนุมูลอิสระที่สร้างขึ้นจาก redox (เช่นแอมโมเนียมเพอร์ซัลเฟตและ TEMED) หรืออนุมูลที่สร้างขึ้นด้วยแสง (เช่น Irgacure^® 651 λ = 365 นาโนเมตร Scheme 1) ปลายโซ่อะคริเลตและเมทาคริเลตผ่านการทำโพลิเมอร์แบบโซ่ ในการสร้างเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนมัลติฟังก์ชั่ (f> 2 cross-linker ตอบสนองกับห่วงโซ่ PEG สิ้นสุดในลักษณะ stoichiometric; หรือหมุดมัลติฟังก์ชั่ (f> 2 สามารถเชื่อมต่อกับ crossbinkers difunctional (Scheme1) อะคริเลต, methacrylate, ไวนิลซัลเฟต, maleimide, อีเทอร์ไวนิลและอีเทอร์ allyl ทั้งหมดมีความสามารถในการสร้างเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนผ่านการแปลงเป็น thiols ขึ้นอยู่กับสภาพปฏิกิริยา ตัวเชื่อมขวางทั่วไปอาจรวมถึงไธโอลหรืออะมีน moieties การทำโพลีเมอไรเซชันแบบผสมเป็นผลมาจากกลไกทั้งสองที่เกิดขึ้นในภาชนะปฏิกิริยาเดียวกันกลุ่มอะคริเลตและเมทาคริเลตสามารถเข้าสู่การสร้างเครือข่ายแบบผสมได้ กลไกทั้งสองของการก่อตัวของไฮโดรเจลสามารถใช้ในการห่อหุ้มเซลล์ที่มีชีวิตและกลไกทั้งสองช่วยให้สามารถรวมตัวกันของเปปไทด์โปรตีนและการรักษาอื่นๆได้

โครงการ 1. การเจริญเติบโตของโซ่และปฏิกิริยาการเจริญเติบโตของขั้นตอน

 

โครงสร้างตาข่ายที่เป็นผลมาจากกลไกที่แตกต่างกันจะแสดงใน รูปที่ 1 ในเครือข่ายการเจริญเติบโตของโซ่ห่วงโซ่จลน์จะเกิดขึ้นที่เว็บไซต์ crosslink ในขณะที่ในเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนเว็บไซต์ crosslink แบกฟังก์ชั่นเดียวกันเป็นมัลติฟังก์ชั่ข้าม linker ละเลยข้อบกพร่อง ในทั้งการเติบโตของห่วงโซ่และขั้นตอนอาจมีข้อบกพร่องของเครือข่ายเช่นลูปการเกี่ยวติดถาวรและปลายโซ่ห้อย ลักษณะทางเคมีของ macromer และกลไกการก่อตัวของไฮโดรเจลมีความสำคัญเนื่องจากแต่ละคนมีอิทธิพลต่อความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามของเครือข่ายไฮโดรเจล คุณสมบัติของวัสดุที่มีความสำคัญต่อวัฒนธรรม 2 มิติและ 3 มิติสามารถควบคุมได้อย่างง่ายดายผ่านทางเคมีของการก่อตัวของไฮโดรเจล เมื่อความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามเพิ่มขึ้นขนาดตาข่ายจะลดลงอัตราส่วนการบวมจะลดลงและโมดูลัสการจัดเก็บจะเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักโมเลกุลของ PEG macromer ส่งผลให้สามารถควบคุมคุณสมบัติของไฮโดรเจลได้อย่างหยาบ (ความแตกต่างอย่างมากในความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้าม) การเปลี่ยนแปลงกลไกปฏิกิริยาที่ใช้ในการผลิตไฮโดรเจลส่งผลให้สามารถควบคุมคุณสมบัติของไฮโดรเจลได้อย่างละเอียด (สามารถใช้เพื่อปรับความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามของระบบ)

รูปที่ 1 กลไกการก่อตัวมีผลต่อโครงสร้างเครือข่ายไฮโดรเจลและข้อบกพร่องของเครือข่าย

 

ไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้

ในการใช้นั่งร้านไฮโดรเจล 3 มิติเพื่อศึกษาความแตกต่างของเซลล์และวิวัฒนาการของเนื้อเยื่อเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องสามารถควบคุมคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของเจลในลักษณะที่ควบคุมด้วยความเร็วและชั่วคราว¹⁰ คุณสมบัติของวัสดุพอลิเมอร์โดยทั่วไปจะเปลี่ยนผ่านการทำโพลิเมอร์/การเชื่อมโยงข้าม (เหตุการณ์การขึ้นรูปพันธะ) หรือผ่านการย่อยสลายที่ควบคุมและ/หรือการปล่อย (เหตุการณ์การทำลายพันธะ) เหตุการณ์การขึ้นรูปพันธบัตรมักใช้ตัวทำปฏิกิริยาโมเลกุลขนาดเล็ก (ตัวเริ่มต้นตัวเร่งปฏิกิริยาตัววัดตัวยึดและตัวยึดที่จะรวมเข้ากับวัสดุ) ในขณะที่การทำลายพันธบัตรโดยทั่วไปจะไม่ขึ้นอยู่กับตัวทำปฏิกิริยาภายนอก โมเลกุลขนาดเล็กมักจะมีผลไม่พึงประสงค์มากขึ้น Sin Vitr oan DIN viv othan พอลิเมอ reagents ดังนั้นกลุ่มวิจัยจำนวนมากใช้การย่อยสลายเป็นเครื่องมือสำหรับ Rin นั่ง umanipulation ของวัสดุพอลิเมอ

Hydrolytic Degradation

กลไกของการย่อยสลายที่ใช้กันมากที่สุดในไฮโดรเจลคือการย่อยสลายซึ่งโมเลกุลของน้ำจะเพิ่มเข้าไปในแกนหลักของพอลิเมอร์ทำให้เกิดการกัดกร่อนของโซ่ แอนไฮไดรด์เอสเทอรีนและเอไมด์ล้วนไวต่อการย่อยสลาย Anyhydrides มักจะไฮโดรไลซ์เร็วเกินไปและไฮโดรไลซิสที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาของ amides ช้าเกินไปดังนั้นไฮโดรเจลส่วนใหญ่ที่ย่อยสลายด้วยไฮโดรไลซ์ใช้การเชื่อมต่อเอสเตอร์ เพื่อให้ได้ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลซ์ที่มีระดับเวลาที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาของการย่อยสลายนักวิจัยมักจะทำงาน PEG กับการเชื่อมต่อเอสเตอร์ที่ย่อยสลายได้โดยใช้กลุ่มแลคติดหรือไกลโคไลด์

ห่วงโซ่แอลกอฮอล์สิ้นสุดลงบน PEG สามารถเริ่มปฏิกิริยาการเปิดวงแหวนของ 3,6 ไดเมทิล 1,4 ไดออกเซน 2,5 ไดโอนและ 1,4 ไดออกเซน 2,5 ไดโอนเพื่อสร้าง PEG-lactide และ PEG-glycolide ตามลำดับ (โครงการ 2)¹¹ ปฏิกิริยาการเปิดวงแหวนโดยทั่วไปจะเร่งปฏิกิริยาด้วยดีบุก (II) - 2 - ethylhexanoate¹ 2 แม้ว่าปฏิกิริยาจะทำได้ง่ายโดยใช้ dimethylaminopyridine เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา¹ 3 ซึ่งอาจง่ายต่อการลบกว่าดีบุกที่เหลือ ปลายโซ่แอลกอฮอล์ของ PEG-lactide หรือ PEG-glycolide สามารถใช้งานได้ง่ายด้วยพันธะคู่ปฏิกิริยาเช่นอะคริเลตและ methacrylate

โครงการ 2. การสังเคราะห์ PEG-lactide และ PEG-glycolide

 

Enzymatic Degradation

แม้ว่าการเชื่อมต่อของเอสเทอร์จะย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์นักวิจัยส่วนใหญ่ใช้การย่อยสลายเอนไซม์ตามลำดับของเปปไทด์ที่รวมอยู่ในไฮโดรเจลแทนที่จะเป็นการย่อยสลายเอนไซม์ที่ไม่เฉพาะเจาะจงของเอสเทอร์และแอไมด์ กลุ่มของ Hubbell เป็นผู้บุกเบิกวิธีการนี้¹ 6 โดยการผสมผสานเมทริกซ์ metalloproteinase (MMP) การเชื่อมต่อที่ละเอียดอ่อนเข้ากับไฮโดรเจลผ่านทางไมเคิลเพิ่มเปปไทด์ cysteine functionalized ทั่วอะคริเลต maleimides และไวนิล sulfones (โครงการ 3)¹⁷

นอกจากนี้ยังมีการใช้การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ของ MMP เพื่อเชื่อมโยงสารบำบัดเข้ากับไฮโดรเจล ตัวอย่างเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (veg-F) สามารถปล่อยผ่านการย่อยสลายเอนไซม์ของสายพันธุ์ที่ไวต่อ MMP เพื่อกระตุ้นการสร้างหลอดเลือด¹⁸

ทั้งในการย่อยสลายและเอนไซม์อัตราการย่อยสลายจะถูกกำหนดไว้ล่วงหน้าโดยเคมีของ macromer ในการย่อยสลายอัตราการย่อยสลายของวัสดุได้รับการออกแบบมาล่วงหน้าผ่านตัวตน (เช่น hydrophobicity หรือ hydrophilicity) และจำนวนของกลุ่มไฮโดรไลเซเบิลและไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้เมื่อทำการประดิษฐ์วัสดุ ในการย่อยสลายเอนไซม์การย่อยสลายมักเกิดขึ้นในพื้นที่ที่เซลล์ผลิตเอนไซม์ ในขณะที่ไฮโดรไลซิสและเอนไซม์เป็นทั้งวิธีการที่มีประสิทธิภาพสำหรับการย่อยสลายไฮโดรเจลอย่างยั่งยืนและการปล่อยสารบำบัดอย่างยั่งยืนอัตราการปลดปล่อยไม่สามารถปรับหรือจับกุมได้หลังจากที่ไฮโดรเจลถูกประดิษฐ์ขึ้นและการปล่อยไม่ได้ถูกควบคุมโดย spatially

โครงการ 3. ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์ผ่านการเติมเปปไทด์ cysteineconaining ของ Michael ลงในกลุ่มไวนิลซัลเฟต

 

ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสง

ตรงกันข้ามกับการเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลติกและเอนไซม์การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงช่วยให้สามารถควบคุมการย่อยสลายและการปลดปล่อยพื้นที่และชั่วคราวได้อย่างแม่นยำ ในขณะที่นักวิจัยหลายคนได้รายงานไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยแสงและไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยแสงน้อยมากมีรายงานน้อยมากที่มีอยู่ของไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงทางชีวภาพ Kloxin และ Kasko รายงานเครือข่ายไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสง 2 ที่เกิดขึ้นจาก 1กลุ่ม linker ortho-nitrobenzyl (o-nitro-nb) phenoxybutanoate ที่มีส่วนผสมของ PEG macromers (Scheme 5 4) 4 19 พฤติกรรมการย่อยสลายด้วยแสงของกลุ่ม linker ortho-nitrobenzyl (o-nb) มีลักษณะที่ดี ไฮโดรเจลที่เกิดขึ้นจากเครื่องอัดขนาดใหญ่ที่ย่อยสลายได้จะแสดงการเสื่อมสภาพเป็นกลุ่มเมื่อสัมผัสกับแสงที่ขึ้นอยู่กับเวลาในการรับแสงความยาวคลื่นและความเข้มแสง เมื่อแสงดับลงการเสื่อมสภาพจะถูกจับตัวอย่างจะยังคงเกิดการโฟโตไลเซชันต่อไปเมื่อการรับแสงกลับคืนมา hMSCs (เซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal) ของมนุษย์ถูกห่อหุ้มไว้ในไฮโดรเจลที่มี ligand RGDS กาวเซลล์ที่สามารถถอดออกได้ (Arg-Gly-ASP-Ser) จะแยกความแตกต่างของเส้นทาง chondrogenic เมื่อ RGD ถูกปล่อยออกมาในวันที่สิบ (สอดคล้องกับกฎระเบียบของ fibronectin ระหว่าง chondrogenesis) การกัดเซาะพื้นผิวและการทำลวดลายเจลผ่านของไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้นี้สามารถใช้ในการสร้างคุณสมบัติในช่วงของความยาวตั้งแต่ 10 - 7 ม. ถึง 10 - 2 ม. หรือมากกว่า²⁰ การเสื่อมสภาพบางส่วนในพื้นที่ท้องถิ่นทำให้ความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามลดลงและบวมเพิ่มขึ้นซึ่งเป็นวิธีการดึงคุณสมบัติที่นุ่มนวลลงบนไฮโดรเจลที่ยื่นออกมาจากเจล

โครงการ 4. Photodegradable o-NB moieties รวมอยู่ในแกนหลักของไฮโดรเจลและสำหรับการปลดปล่อยสารบำบัด

 

นอกจากโฟตอนโฟโตไลซิสเดี่ยวแล้ว o-NB ที่มีไฮโดรเจลยังมีความไวต่อโฟตอนสองตัวทำให้สามารถแกะสลัก 3 มิติได้^19-20 ในปฏิกิริยาโฟตอนเดียวพื้นที่ใดๆที่สัมผัสกับแสงจะตอบสนอง ในทางตรงกันข้ามการทำลวดลายวงจรหลายโฟตอนควรเกิดขึ้นเฉพาะเมื่อมีการดูดซับโฟตอนหลายโฟตอนพร้อมกันซึ่งเกิดขึ้นที่ปริมาตรโฟกัสของแหล่งกำเนิดแสง (แทรก) ความยาวคลื่นทั่วไปในการทำลวดลายวงจรโฟตอนเดียวของวัสดุชีวภาพมีตั้งแต่รังสี UV คลื่นยาว (≥365 nm) ไปจนถึงพื้นที่ที่มองเห็นได้ในขณะที่การทำลวดลายสองโฟตอนใช้แสง IR (โดยทั่วไปประมาณ 740 – 800 nm) แสงอินฟราเรดเข้ากันได้ทางชีวภาพมากขึ้นและทำลายเนื้อเยื่อที่มีชีวิตน้อยลงและมีความลึกในการเจาะที่มากขึ้น ความน่าจะเป็นของการดูดซึม twophoton ที่เกิดขึ้นยังถูกจำกัดไว้อย่างแน่นหนาที่จุดโฟกัสของแสงที่โฟกัสแทนที่จะไปตามเส้นทางทั้งหมดของแสงให้การควบคุมการกระตุ้นด้วยไฟฟ้า 3 มิติ ปฏิกิริยาทั้งแบบเดี่ยวและแบบหลายโฟตอนมีศักยภาพในการสร้างรูปแบบวัสดุที่มีขนาดเล็กกว่า 500 นาโนเมตรซึ่งเล็กกว่าขนาดของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมาก²¹ นี่คือระดับการควบคุมเชิงพื้นที่เหนือโครงสร้างและเคมีของนั่งร้านไฮโดรเจลที่ไม่เคยมีมาก่อน

รูปที่ 2 โฟตอนโฟโตไลซิสเดี่ยว (ซ้าย) เกิดขึ้นในพื้นที่ทั้งหมดของไฮโดรเจลที่สัมผัสกับแสงที่มองเห็นได้ด้วยรังสียูวีและโฟตอนโฟโตไลซิสสองตัว (ขวา) จะส่งผลเฉพาะในพื้นที่ที่มีการดูดซับโฟตอนสองตัวของแสงอินฟราเรดเกิดขึ้นพร้อมกัน

 

นอกจากนี้ยังสามารถใช้ตัวเชื่อมต่อ o-NB เพื่อเชื่อมโยงสารบำบัดเข้ากับไฮโดรเจลเพื่อส่งไปยังเซลล์ที่มีชีวิต กริฟฟี เน็ตอัลแสดงให้เห็นถึงการปลดปล่อยฟลูออเรสเซีนที่ถูกปล่อยออกมาในไฮโดรเจลผ่านโอ -NB-PEG macromer²² การปล่อยยารุ่นนี้เป็นฟังก์ชันการรับแสงที่ความยาวคลื่นหลายความยาวคลื่น (365 – 436 nm), ความเข้ม (5 – 20 mW/cm2) และระยะเวลา (0 – 20 นาที) ได้รับการวัดค่า ในขณะที่การปลดปล่อยที่เร็วที่สุดเกิดขึ้นที่ 365 nm (ซึ่งสอดคล้องกับการดูดซับของโมลาร์ที่สูงขึ้นของตัวเชื่อมต่อ o-NB ที่ความยาวคลื่นนั้น) การปลดปล่อยอย่างมีนัยสำคัญจะเห็นได้ที่ 405 nm; การปลดปล่อยนั้นสามารถจำลองได้อย่างง่ายดายจากค่าคงที่ทางกายภาพของโมเลกุล (เช่นการดูดซับของโมลาร์) การลดทอนของแสงช่วยให้เกิดการก่อตัวขององค์ประกอบของเกรเดียนท์ทางเคมีและทางกลในระบบเหล่านี้

สรุป

โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เป็นพอลิเมอร์ที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ง่ายและพร้อมใช้งาน พบว่ามีการใช้งานอย่างแพร่หลายในการผลิตไฮโดรเจลรวมถึงนั่งร้านแบบ 2 มิติและ 3 มิติสำหรับการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้สามารถนำมาใช้กับ PEG hydrogels ได้อย่างง่ายดาย เจลที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลซ์ช่วยให้สามารถย่อยสลายวัสดุได้อย่างยั่งยืนและ/หรือการปลดปล่อยสารบำบัด การย่อยสลายและการปลดปล่อยเซลล์ถูกควบคุมด้วยเซลล์ในเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์ การย่อยสลายด้วยแสงช่วยให้ผู้ใช้สามารถปรับแต่งภายนอกของคุณสมบัติทางเคมีและทางกายภาพของไฮโดรเจลได้แบบเรียลไทม์

วัสดุ

หมายเลขสินค้า     ภาพ คำอธิบาย     เพิ่มลงในตะกร้า 689882 O- (2 aminoethyl) -O'- [ 2 - (ไบโอตินิลอะมิโน) เอทิล ] Octaethylene glycol ≥95% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       671487 O- (aminoethyl) 2 -O'- (carboxyethyl) polyethylene glycol hydrochloride MP 3,000 - 2 pricing       671592 O- (aminoethyl) 2  5,000 - O '- (carboxyethyl) polyethylene glycol 2 ไฮโดรคลอไรด์ MP 5,000 pricing       672130 o-(aminoethyl)polyethylene glycol MP 5,000 (โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 - อะมิโนเอทิล pricing       671924 o-(aminoethyl)polyethylene glycol MP 10,000 (โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 - อะมิโนเอทิล pricing       07969 o-(aminoethyl)polyethylene glycol 2 MP 3,000 3,000 pricing       672165 O- (2 aminoethyl) -O'- (2 - (succinylamino) ethylene) polyethylene glycol hydrochloride MP 10,000 pricing       689440 O-(2 -Azidoethyl)เฮปเทเอธิลีนไกลคอล ≥95% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       669946 O-[2-(Biotinyl-Amino)ethyl]-O'- (carboxyethyl) polyethylene glycol MP 3,000 2 - 2 pricing       689998 O-[ 2 -(Biotinylamino)เอทิล ]-O'- (2 คาร์บอกซีเอทิล) ไกลคอล undecaethylene ≥95% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       670049 O-[2-(Biotinyl-Amino)ethyl]-O '- [ 2  3,000 - (N- succinimidyloxy) - 3 - oxopropyl] polyethylene glycol MP 3 pricing       689653 O- (carboxyethyl) 2 -O'- [ 2 - (Fmoc-amino) - เอทิล ] เฮปทาโคเอทิลีนไกลคอล ≥90% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       670812 โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 โพลีเอทิลีนโอ - (คาร์บอกซีเอทิล) 3,000 pricing       671037 โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 โพลีเอทิลีนโอ - (คาร์บอกซีเอทิล) 10,000 pricing       712515 O- (Carboxypropyl) 3  3000 - O '- [2- (mercaptopropionylamino) ethyl] - โพลีเอทิลีนไกลคอล MW 2 3 pricing       712523 O- (Carboxypropyl) 3  5000 - O '- [2- (mercaptopropionylamino) ethyl] - โพลีเอทิลีนไกลคอล MW 2 3 pricing       259268 เฮกซาเอทิลีนไกลคอล 97% pricing       670162 O- [N-(6 -Maleimidohexanoyl) aminoethyl]- O '- (carboxyethyl) polyethylene glycol MP 3,000 - 2 pricing       670278 O- [N-(6 -Maleimidohexanoyl) aminoethyl]-O '-[ 3 - (N-succinimidyloxy) - 3 - oxopropyl] polyethylene glycol 3,000 MP 3,000 pricing       689777 O - [N-(3 -Maleimidopropionyl)aminoethyl]-O - [ 3 - (N-succinimidyloxy) - 3 - oxopropyl] heptacosethylene glycol ≥90% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       719080 ค่าเฉลี่ย Mn 1,300 ของ Peg ditosylate pricing       705047 ค่าเฉลี่ย Mn 10,000 ของ Peg ditosylate pricing       701750 PEG-DI-p- ค่าเฉลี่ย Mn 3,500 pricing       335754 Pentaethylene ไกลคอล 98% pricing       81300 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) Mn เฉลี่ย 20,000 pricing       202444 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เฉลี่ย Mn 3,350 ผง pricing       81210 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) MW เฉลี่ย 1,500 pricing       295906 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เฉลี่ย Mn 2,050 ชิป pricing       309028 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เฉลี่ย Mn 10 000 เกล็ด pricing       14509 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ทวิ (เอมีน) MW 20,000 pricing       14501 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ทวิ (เอมีน) MW 2,000 pricing       14502 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ทวิ (เอมีน) MW 3,000 pricing       407038 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) bis (carboxymethyl) อีเทอร์เฉลี่ย Mn 600 pricing       406996 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) bis (carboxymethyl) อีเทอร์เฉลี่ย Mn 250 pricing       699810 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacetylene เฉลี่ย Mn 2,000 pricing       475629 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 250 pricing       701963 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 6,000 มี ≤150 0 ppm MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       729094 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 10 000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       729086 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 1,000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       475696 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) อีเทอร์ diglycidyl เฉลี่ย Mn 500 pricing       409510 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 550 มี 80-12 0 ppm MEHQ เป็นตัวยับยั้ง 270-33 0 ppm บาทเป็นตัวยับยั้ง pricing       687537 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 6,000 มี 100 0 ppm 4 methoxyphenol เป็นตัวยับยั้ง pricing       725692 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 20 000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       725684 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 10 000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       717142 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dithiol เฉลี่ย Mn 1,000 pricing       704539 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dithiol เฉลี่ย Mn 3,400 pricing       705004 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dithiol เฉลี่ย Mn 8,000 pricing       410195 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ไดไวนิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 250 pricing       752398 โพลี (เอทิลีนไกลคอล), 4 ไฮดรอกซิลเดนดรอน, รุ่น 1 เฉลี่ย Mn 20,300 pricing       579319 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) α Ω ให้มีการยกเลิก Mn 3,000 โดยเฉลี่ยที่ไม่ใช่ maleimidopPropionamide-on-formyl pricing       409537 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธาคริเลตเฉลี่ย Mn 360 มี 500-80 0 ppm MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       409529 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) methacrylate เฉลี่ย Mn 500 มี 90 0 ppm monomethylyl ether hydroquinone เป็นตัวยับยั้ง pricing       81323 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 5,000 pricing       202487 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 550 pricing       202495 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 750 pricing       732621 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 10,000 pricing       732613 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 20,000 pricing       699802 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์อะเซทิลีนเฉลี่ย Mn 2,000 pricing       730289 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์อะคริเลตเฉลี่ย Mn 5,000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       730270 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์อะคริเลตเฉลี่ย Mn 2,000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       740705 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ 2 -(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2 -methylpropionate เฉลี่ย Mn 1,100 pricing       731765 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ maleimide เฉลี่ย Mn 2,000 pricing       447951 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เมทาคริเลตเฉลี่ย Mn 950 มี 30 0 ppm บาทเป็นตัวยับยั้ง MEHQ 10 0 ppm เป็นตัวยับยั้ง pricing       730327 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ methacrylate เฉลี่ย Mn 4,000 มี ≤30 0 ppm monomethylyl ether hydroquinone เป็นตัวยับยั้ง pricing       730319 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ methacrylate เฉลี่ย Mn 1500 มี ≤30 0 ppm monomethylyl ether hydroquinone เป็นโคลง pricing       729108 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ Thiol เฉลี่ย Mn 800 pricing       729140 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ Thiol เฉลี่ย Mn 2,000 pricing       729159 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ Thiol เฉลี่ย Mn 6,000 pricing       729116 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์โทไซเลทเฉลี่ย Mn 900 pricing       729124 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์โทไซเลทเฉลี่ย Mn 2,000 pricing       729132 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์โทไซเลทเฉลี่ย Mn 5,000 pricing       309524 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) tetrahydrofurfuryl อีเทอร์เฉลี่ย Mn 200 pricing       181986 โพลี (เอทิลีนออกไซด์) เฉลี่ย MV 100 000 ผง pricing       182028 โพลี (เอทิลีนออกไซด์) เฉลี่ย MV 600 000 ผง pricing       181994 โพลี (เอทิลีนออกไซด์) เฉลี่ย MV 200 000 ผง pricing       110175 Tetraethylene glycol 99% pricing       712507 o-[2- 2- (TritylthiopPropionylamino)ethyl]polyethylene glycol MP 3,000 3 pricing

ข้อมูลอ้างอิง

1. (A) Drury, J. L; Mooney, D. J. Biomaterials 2003, 24,4337 - 4351
   (ข) ลีเควายมูนนี่ดีเจ เคมี รายรับ 2001, 101, 1869 - 1879
   (C) ฮอฟแมน, A. S. อวัยวะเทียมทางชีวภาพ III: การจัดหาเนื้อเยื่อ Immunoisolation และการทดลองทางคลินิกHunkeler, D, Ed; New York Academy of Sciences: นิวยอร์ก, 2001; PP 62 73
   (D) ฮอฟแมน, A. S. Adv รายรับจากการจัดส่งยา 2002, 54, 3 - 12
   
2. (a) ทิบบิท, เอ็มดับบลิว ; แอนเซทเคเอส ไบโอเทคโนล ไบโอแอง 2009, 103, 655 - 663
   (ข) หลินซี.; อันเซธเค. เอส. Pharm RES 2009, 26, 631 - 643
   
3. (ก) ริชเทอร์, เอ.; พาสชิวจี.; Klatt, เอส.; ลีนิกเจอาร์นด์เคเอฟ Adler, H. J. P. Sensors 2008, 8, 561 - 581
   (ข) กัปตา, พี ; เวอร์มานี, เค ; การ์ก, การค้นพบยาเสพติดในวันนี้ 2002, 7, 569 579
   
4. Ruel-Gariepy, E; Leroux, J. C. Eur. เจ. Pharm ไบโอฟาร์ม 2004, 58, 409 - 426
   
5. หยาง Z.; ซูบีเจ มาเทอร์ เคมี 2007, 17, 2385 - 2393
   
6. Zalipsky, S; แฮร์ริสเจเอ็ม โพลี (เอทิลีนไกลคอล) 1997 6801 13
   
7. เดวิส, เอฟ. เอฟ. แอดฟ รายรับจากการส่งมอบยา 2002, 54, 457 - 458
   
8. เมอร์ริลอีดับเบิลยูซัลซ์แมนอีดับเบิลยูวาน เอส.; Mahmud, N; Kushner, L; ลินด์อนเจเอ็นเคอร์มีเจที เอมี ซ. ศิลปะ. Int. องค์กร 1982, 28, 482 - 487
   
9. มอร์ปุโก, เอ็ม ; เวโรเนส, เอฟเอ็ม ; คาเซ็นสกี้ ดี. แฮร์ริสเจ. เอ็ม. ไบโอคอนจูเกตเคมี 1996, 7, 363 - 368
   
10. ลูทอฟเอ็มพีฮับเบลล์เจเอ แนท ไบโอเทคโนล 2005, 23, 47 - 55
    
11. สเวย์, เอ. เอส. ; ปัทค, ซี. พี. ; ฮับเบล, J. A. macromolecules 1993 26581 587
    
12. Du, Y. J; Lemstra, P. J.; Nijenhuis A. J.; Vanaert, H. M.; Bastiaansen, C. macromolecules 1995 282124 2132
    
13. Nederberg, F; คอนเนอร์, E. F; Moller, เอ็ม.; เกลสเซอร์ที.; เฮดริคเจแอลแอลแองเจิล เคมี ภายใน แก้ไข 2001, 40, 2712 - 2715
    
14. คิมเอชคิมเอชดับเบิลยูซู H. วัสดุชีวภาพ 2003, 24,4671 - 4679
    
15. เบนิอต์, ดี. เอส. ดับบลิว ; นัทเทลแมน, ซี. อาร์ ; คอลลินส์ S. D.; Anseth, K. S. Biomaterials 2006, 27,6102 6110
    
16. เวสต์เจแอล ; ฮับเบลเจเอแ มโครโมเลกุล 1999 32241 244
    
17. (ก) ลูทอฟ, เอ็มพี ; ฮับเบลล์เจ. เอ. ไบโอมาโครโมเลกุล 2003 4713 722
    (ข) ลูทอฟ, เอ็มพี ; ลอ - ฟิลด์เจแอล ; ชโมเคล, H. G; Metters, A. T; เวเบอร์, F. E; ฟิลด์, G. B; Hubbell, J. A. P. Natl แอคเคด SCI สหรัฐอเมริกา 2003, 100, 5413 - 5418
    
18. Zisch, A. H.; ลูทอฟ, เอ็มพี.; Ehrbar, M.; Raeber, G P; Rizzi, S. C; Davies, N; Schmokel, H; Bezuidenhout, D; Djonov, V; Zilla, P; ฮับเบลล์เจ. เอ. ฟาซ์ J. 2003, 17, 2260
    
19. (ก) Klokin, A. M.; Kasko, A. M.; Salinas, ค. N.; Anseth, K. S. วิทยาศาสตร์ 2009, 324, 59 63
    (ข) Klokin, A. M.; ทิบบิททท์เอ็มดับบลิว ; Kasko, A. M.; แฟร์แบรนเจเอแอนเซทเคเอสแ อดฟ มาเตอร์ 2010, 22, 61 - 66
    
20. วองดี. วาย. กริฟฟินดีอาร์รีด เจ. Kasko, A. M. macromolecules 2010 , 43, 2824 2831
    
21. คาสโก, เอเอ็ม. วอง, ดี. วาย. ฟิวเจอร์แมด เคมี 2010, 2, 1669 - 1680
    
22. กริฟฟินดีอาร์แพตเตอร์สันเจทีคาสโก A. M. Biotechnol ไบโอแอง 2010, 107, 1012 - 1019
    

 

 

Related Links

• View Product List
  
• คู่มือการเลือก Polyethylene Glycol (PEG)

หมวดหมู่

• การดูดซับ
• การสร้างหลอดเลือด
• วัสดุชีวภาพ
• การเร่งปฏิกิริยา
• Cell culture
• การย่อยสลาย
• การกำจัด
• Growth factors
• Infrared spectroscopy
• เส้นเอ็น
• ไมเคิลเสริม
• Polymerization reactions
• พอลิเมอไรเซชันเปิดแหวน

• DOWNLOAD PDF

 

 

 

 

 

โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เป็นโพลิเมอร์น้ำที่เมื่อเชื่อมโยงข้ามเข้ากับเครือข่ายสามารถมีปริมาณน้ำสูง Peg เป็นวัสดุที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานทางชีวภาพเนื่องจากโดยทั่วไปแล้วจะไม่กระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน⁶ ตั้งแต่ปี 1970 PEG ถูกนำมาใช้เพื่อปรับเปลี่ยนโปรตีนและเปปไทด์ในการรักษาเพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายลดความเป็นพิษและยืดอายุการไหลเวียนของพวกเขาครึ่งชีวิต⁷ ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 นักวิจัยเริ่มทดลองกับ PEG hydrogels สำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์ Peg hydrogels มีคุณสมบัติทางเคมีที่ดีและสามารถใช้สารเคมีหลายชนิดเพื่อการก่อตัวและการดัดแปลงทางเคมี

PEG Macromers

Peg สามารถสังเคราะห์ได้อย่างง่ายดายโดยการใช้โพลิเมอร์วงแหวนแบบ anionic ที่มีชีวิตของเอทิลีนออกไซด์ ; หมุดที่กำหนดไว้อย่างดี (โพลีเอสเทอร์ต่ำ) ที่มีน้ำหนักโมเลกุลและกลุ่มปลายที่หลากหลาย (เช่นแอลกอฮอล์เมธิลอีเทอร์เอมีน N-hydroxysuccinimidyl (NHS) มีอยู่อย่างกว้างขวาง

ในการสร้างไฮโดรเจล PEG ต้องเชื่อมโยงกัน เริ่มแรก PEG ถูกเชื่อมโยงข้ามโดยไม่เจาะจงโดยใช้รังสีไอออน⁸ PEG hydrogels ขณะนี้มักจะสังเคราะห์ผ่านการเชื่อมโยงข้ามโควาเลนต์ของ PEG macromers กับปลายห่วงโซ่ปฏิกิริยา

Peg macromers กับปลายโซ่ปฏิกิริยาเช่นอะคริเลต, methacrylate, allyl ether, maleimide, ไวนิล sulfone, กลุ่มอีเทอร์ NHS ester และไวนิล (แผนภูมิที่ 1) สามารถสังเคราะห์ได้อย่างง่ายดายจากวัสดุเริ่มต้นที่พร้อมใช้งาน ปลายห่วงโซ่แอลกอฮอล์ของ PEG สามารถทำให้เป็นเอสเตอร์ได้โดยใช้กรดคลอไรด์ (เช่น acryloyl chloride, methacryloyl chloride) ในบริเวณที่มีฐาน ปลายโซ่ตะขอสามารถทำให้ร้อนขึ้นได้ภายใต้สภาวะพื้นฐานโดยปฏิกิริยากับอัลคิลฮาไลด์เช่นอีเทอร์ไวนิล 2 คลอโรเอทิลหรือ allyl bromide PEG ไดไวนิลซัลโฟนจัดทำขึ้นโดยการเชื่อมต่อ PEG กับไดไวนิลซัลไฟด์ส่วนเกินขนาดใหญ่หรือโดยกระบวนการหลายขั้นตอนเพื่อเตรียมคลอโรเอทิลซัลโฟนโซ่สิ้นสุดที่ได้รับการกำจัดขั้นพื้นฐานในรูปแบบกลุ่มไวนิลซัลเฟต⁹

ตารางที่ 1 กลุ่มปลายของ Macromers PEG ที่แตกต่างกัน

 

Macromers สามารถเป็น homobifunctional หรือ heterobifunctional โดยทั่วไปแล้วโฮโมบิ โฟunctional macromers จะใช้ในการสร้างเครือข่ายในขณะที่ heterobifunctional macromers อาจใช้ในการเชื่อมโยงโมเลกุลการรักษาเข้ากับเครือข่ายไฮโดรเจล

กลไกการก่อตัวของไฮโดรเจล

กลไกการเชื่อมโยงข้ามเพื่อสร้างไฮโดรเจลขึ้นอยู่กับตัวตนของปลายโซ่ของ PEG macromers ในกรณีส่วนใหญ่การเชื่อมโยงข้ามเกิดขึ้นเมื่อปลายห่วงโซ่ไวนิลปฏิกิริยาเป็นโพลิเมอร์โดยปกติจะมีตัวเริ่มต้นอนุมูลอิสระ ตัวอย่างเช่นพอลิเมอไรเซชันของ macromers สามารถเริ่มต้นได้โดยใช้อนุมูลอิสระที่สร้างขึ้นจาก redox (เช่นแอมโมเนียมเพอร์ซัลเฟตและ TEMED) หรืออนุมูลที่สร้างขึ้นด้วยแสง (เช่น Irgacure^® 651 λ = 365 นาโนเมตร Scheme 1) ปลายโซ่อะคริเลตและเมทาคริเลตผ่านการทำโพลิเมอร์แบบโซ่ ในการสร้างเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนมัลติฟังก์ชั่ (f> 2 cross-linker ตอบสนองกับห่วงโซ่ PEG สิ้นสุดในลักษณะ stoichiometric; หรือหมุดมัลติฟังก์ชั่ (f> 2 สามารถเชื่อมต่อกับ crossbinkers difunctional (Scheme1) อะคริเลต, methacrylate, ไวนิลซัลเฟต, maleimide, อีเทอร์ไวนิลและอีเทอร์ allyl ทั้งหมดมีความสามารถในการสร้างเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนผ่านการแปลงเป็น thiols ขึ้นอยู่กับสภาพปฏิกิริยา ตัวเชื่อมขวางทั่วไปอาจรวมถึงไธโอลหรืออะมีน moieties การทำโพลีเมอไรเซชันแบบผสมเป็นผลมาจากกลไกทั้งสองที่เกิดขึ้นในภาชนะปฏิกิริยาเดียวกันกลุ่มอะคริเลตและเมทาคริเลตสามารถเข้าสู่การสร้างเครือข่ายแบบผสมได้ กลไกทั้งสองของการก่อตัวของไฮโดรเจลสามารถใช้ในการห่อหุ้มเซลล์ที่มีชีวิตและกลไกทั้งสองช่วยให้สามารถรวมตัวกันของเปปไทด์โปรตีนและการรักษาอื่นๆได้

โครงการ 1. การเจริญเติบโตของโซ่และปฏิกิริยาการเจริญเติบโตของขั้นตอน

 

โครงสร้างตาข่ายที่เป็นผลมาจากกลไกที่แตกต่างกันจะแสดงใน รูปที่ 1 ในเครือข่ายการเจริญเติบโตของโซ่ห่วงโซ่จลน์จะเกิดขึ้นที่เว็บไซต์ crosslink ในขณะที่ในเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนเว็บไซต์ crosslink แบกฟังก์ชั่นเดียวกันเป็นมัลติฟังก์ชั่ข้าม linker ละเลยข้อบกพร่อง ในทั้งการเติบโตของห่วงโซ่และขั้นตอนอาจมีข้อบกพร่องของเครือข่ายเช่นลูปการเกี่ยวติดถาวรและปลายโซ่ห้อย ลักษณะทางเคมีของ macromer และกลไกการก่อตัวของไฮโดรเจลมีความสำคัญเนื่องจากแต่ละคนมีอิทธิพลต่อความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามของเครือข่ายไฮโดรเจล คุณสมบัติของวัสดุที่มีความสำคัญต่อวัฒนธรรม 2 มิติและ 3 มิติสามารถควบคุมได้อย่างง่ายดายผ่านทางเคมีของการก่อตัวของไฮโดรเจล เมื่อความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามเพิ่มขึ้นขนาดตาข่ายจะลดลงอัตราส่วนการบวมจะลดลงและโมดูลัสการจัดเก็บจะเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักโมเลกุลของ PEG macromer ส่งผลให้สามารถควบคุมคุณสมบัติของไฮโดรเจลได้อย่างหยาบ (ความแตกต่างอย่างมากในความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้าม) การเปลี่ยนแปลงกลไกปฏิกิริยาที่ใช้ในการผลิตไฮโดรเจลส่งผลให้สามารถควบคุมคุณสมบัติของไฮโดรเจลได้อย่างละเอียด (สามารถใช้เพื่อปรับความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามของระบบ)

รูปที่ 1 กลไกการก่อตัวมีผลต่อโครงสร้างเครือข่ายไฮโดรเจลและข้อบกพร่องของเครือข่าย

 

ไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้

ในการใช้นั่งร้านไฮโดรเจล 3 มิติเพื่อศึกษาความแตกต่างของเซลล์และวิวัฒนาการของเนื้อเยื่อเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องสามารถควบคุมคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของเจลในลักษณะที่ควบคุมด้วยความเร็วและชั่วคราว¹⁰ คุณสมบัติของวัสดุพอลิเมอร์โดยทั่วไปจะเปลี่ยนผ่านการทำโพลิเมอร์/การเชื่อมโยงข้าม (เหตุการณ์การขึ้นรูปพันธะ) หรือผ่านการย่อยสลายที่ควบคุมและ/หรือการปล่อย (เหตุการณ์การทำลายพันธะ) เหตุการณ์การขึ้นรูปพันธบัตรมักใช้ตัวทำปฏิกิริยาโมเลกุลขนาดเล็ก (ตัวเริ่มต้นตัวเร่งปฏิกิริยาตัววัดตัวยึดและตัวยึดที่จะรวมเข้ากับวัสดุ) ในขณะที่การทำลายพันธบัตรโดยทั่วไปจะไม่ขึ้นอยู่กับตัวทำปฏิกิริยาภายนอก โมเลกุลขนาดเล็กมักจะมีผลไม่พึงประสงค์มากขึ้น Sin Vitr oan DIN viv othan พอลิเมอ reagents ดังนั้นกลุ่มวิจัยจำนวนมากใช้การย่อยสลายเป็นเครื่องมือสำหรับ Rin นั่ง umanipulation ของวัสดุพอลิเมอ

Hydrolytic Degradation

กลไกของการย่อยสลายที่ใช้กันมากที่สุดในไฮโดรเจลคือการย่อยสลายซึ่งโมเลกุลของน้ำจะเพิ่มเข้าไปในแกนหลักของพอลิเมอร์ทำให้เกิดการกัดกร่อนของโซ่ แอนไฮไดรด์เอสเทอรีนและเอไมด์ล้วนไวต่อการย่อยสลาย Anyhydrides มักจะไฮโดรไลซ์เร็วเกินไปและไฮโดรไลซิสที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาของ amides ช้าเกินไปดังนั้นไฮโดรเจลส่วนใหญ่ที่ย่อยสลายด้วยไฮโดรไลซ์ใช้การเชื่อมต่อเอสเตอร์ เพื่อให้ได้ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลซ์ที่มีระดับเวลาที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาของการย่อยสลายนักวิจัยมักจะทำงาน PEG กับการเชื่อมต่อเอสเตอร์ที่ย่อยสลายได้โดยใช้กลุ่มแลคติดหรือไกลโคไลด์

ห่วงโซ่แอลกอฮอล์สิ้นสุดลงบน PEG สามารถเริ่มปฏิกิริยาการเปิดวงแหวนของ 3,6 ไดเมทิล 1,4 ไดออกเซน 2,5 ไดโอนและ 1,4 ไดออกเซน 2,5 ไดโอนเพื่อสร้าง PEG-lactide และ PEG-glycolide ตามลำดับ (โครงการ 2)¹¹ ปฏิกิริยาการเปิดวงแหวนโดยทั่วไปจะเร่งปฏิกิริยาด้วยดีบุก (II) - 2 - ethylhexanoate¹ 2 แม้ว่าปฏิกิริยาจะทำได้ง่ายโดยใช้ dimethylaminopyridine เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา¹ 3 ซึ่งอาจง่ายต่อการลบกว่าดีบุกที่เหลือ ปลายโซ่แอลกอฮอล์ของ PEG-lactide หรือ PEG-glycolide สามารถใช้งานได้ง่ายด้วยพันธะคู่ปฏิกิริยาเช่นอะคริเลตและ methacrylate

โครงการ 2. การสังเคราะห์ PEG-lactide และ PEG-glycolide

 

Enzymatic Degradation

แม้ว่าการเชื่อมต่อของเอสเทอร์จะย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์นักวิจัยส่วนใหญ่ใช้การย่อยสลายเอนไซม์ตามลำดับของเปปไทด์ที่รวมอยู่ในไฮโดรเจลแทนที่จะเป็นการย่อยสลายเอนไซม์ที่ไม่เฉพาะเจาะจงของเอสเทอร์และแอไมด์ กลุ่มของ Hubbell เป็นผู้บุกเบิกวิธีการนี้¹ 6 โดยการผสมผสานเมทริกซ์ metalloproteinase (MMP) การเชื่อมต่อที่ละเอียดอ่อนเข้ากับไฮโดรเจลผ่านทางไมเคิลเพิ่มเปปไทด์ cysteine functionalized ทั่วอะคริเลต maleimides และไวนิล sulfones (โครงการ 3)¹⁷

นอกจากนี้ยังมีการใช้การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ของ MMP เพื่อเชื่อมโยงสารบำบัดเข้ากับไฮโดรเจล ตัวอย่างเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (veg-F) สามารถปล่อยผ่านการย่อยสลายเอนไซม์ของสายพันธุ์ที่ไวต่อ MMP เพื่อกระตุ้นการสร้างหลอดเลือด¹⁸

ทั้งในการย่อยสลายและเอนไซม์อัตราการย่อยสลายจะถูกกำหนดไว้ล่วงหน้าโดยเคมีของ macromer ในการย่อยสลายอัตราการย่อยสลายของวัสดุได้รับการออกแบบมาล่วงหน้าผ่านตัวตน (เช่น hydrophobicity หรือ hydrophilicity) และจำนวนของกลุ่มไฮโดรไลเซเบิลและไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้เมื่อทำการประดิษฐ์วัสดุ ในการย่อยสลายเอนไซม์การย่อยสลายมักเกิดขึ้นในพื้นที่ที่เซลล์ผลิตเอนไซม์ ในขณะที่ไฮโดรไลซิสและเอนไซม์เป็นทั้งวิธีการที่มีประสิทธิภาพสำหรับการย่อยสลายไฮโดรเจลอย่างยั่งยืนและการปล่อยสารบำบัดอย่างยั่งยืนอัตราการปลดปล่อยไม่สามารถปรับหรือจับกุมได้หลังจากที่ไฮโดรเจลถูกประดิษฐ์ขึ้นและการปล่อยไม่ได้ถูกควบคุมโดย spatially

โครงการ 3. ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์ผ่านการเติมเปปไทด์ cysteineconaining ของ Michael ลงในกลุ่มไวนิลซัลเฟต

 

ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสง

ตรงกันข้ามกับการเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลติกและเอนไซม์การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงช่วยให้สามารถควบคุมการย่อยสลายและการปลดปล่อยพื้นที่และชั่วคราวได้อย่างแม่นยำ ในขณะที่นักวิจัยหลายคนได้รายงานไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยแสงและไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยแสงน้อยมากมีรายงานน้อยมากที่มีอยู่ของไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงทางชีวภาพ Kloxin และ Kasko รายงานเครือข่ายไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสง 2 ที่เกิดขึ้นจาก 1กลุ่ม linker ortho-nitrobenzyl (o-nitro-nb) phenoxybutanoate ที่มีส่วนผสมของ PEG macromers (Scheme 5 4) 4 19 พฤติกรรมการย่อยสลายด้วยแสงของกลุ่ม linker ortho-nitrobenzyl (o-nb) มีลักษณะที่ดี ไฮโดรเจลที่เกิดขึ้นจากเครื่องอัดขนาดใหญ่ที่ย่อยสลายได้จะแสดงการเสื่อมสภาพเป็นกลุ่มเมื่อสัมผัสกับแสงที่ขึ้นอยู่กับเวลาในการรับแสงความยาวคลื่นและความเข้มแสง เมื่อแสงดับลงการเสื่อมสภาพจะถูกจับตัวอย่างจะยังคงเกิดการโฟโตไลเซชันต่อไปเมื่อการรับแสงกลับคืนมา hMSCs (เซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal) ของมนุษย์ถูกห่อหุ้มไว้ในไฮโดรเจลที่มี ligand RGDS กาวเซลล์ที่สามารถถอดออกได้ (Arg-Gly-ASP-Ser) จะแยกความแตกต่างของเส้นทาง chondrogenic เมื่อ RGD ถูกปล่อยออกมาในวันที่สิบ (สอดคล้องกับกฎระเบียบของ fibronectin ระหว่าง chondrogenesis) การกัดเซาะพื้นผิวและการทำลวดลายเจลผ่านของไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้นี้สามารถใช้ในการสร้างคุณสมบัติในช่วงของความยาวตั้งแต่ 10 - 7 ม. ถึง 10 - 2 ม. หรือมากกว่า²⁰ การเสื่อมสภาพบางส่วนในพื้นที่ท้องถิ่นทำให้ความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามลดลงและบวมเพิ่มขึ้นซึ่งเป็นวิธีการดึงคุณสมบัติที่นุ่มนวลลงบนไฮโดรเจลที่ยื่นออกมาจากเจล

โครงการ 4. Photodegradable o-NB moieties รวมอยู่ในแกนหลักของไฮโดรเจลและสำหรับการปลดปล่อยสารบำบัด

 

นอกจากโฟตอนโฟโตไลซิสเดี่ยวแล้ว o-NB ที่มีไฮโดรเจลยังมีความไวต่อโฟตอนสองตัวทำให้สามารถแกะสลัก 3 มิติได้^19-20 ในปฏิกิริยาโฟตอนเดียวพื้นที่ใดๆที่สัมผัสกับแสงจะตอบสนอง ในทางตรงกันข้ามการทำลวดลายวงจรหลายโฟตอนควรเกิดขึ้นเฉพาะเมื่อมีการดูดซับโฟตอนหลายโฟตอนพร้อมกันซึ่งเกิดขึ้นที่ปริมาตรโฟกัสของแหล่งกำเนิดแสง (แทรก) ความยาวคลื่นทั่วไปในการทำลวดลายวงจรโฟตอนเดียวของวัสดุชีวภาพมีตั้งแต่รังสี UV คลื่นยาว (≥365 nm) ไปจนถึงพื้นที่ที่มองเห็นได้ในขณะที่การทำลวดลายสองโฟตอนใช้แสง IR (โดยทั่วไปประมาณ 740 – 800 nm) แสงอินฟราเรดเข้ากันได้ทางชีวภาพมากขึ้นและทำลายเนื้อเยื่อที่มีชีวิตน้อยลงและมีความลึกในการเจาะที่มากขึ้น ความน่าจะเป็นของการดูดซึม twophoton ที่เกิดขึ้นยังถูกจำกัดไว้อย่างแน่นหนาที่จุดโฟกัสของแสงที่โฟกัสแทนที่จะไปตามเส้นทางทั้งหมดของแสงให้การควบคุมการกระตุ้นด้วยไฟฟ้า 3 มิติ ปฏิกิริยาทั้งแบบเดี่ยวและแบบหลายโฟตอนมีศักยภาพในการสร้างรูปแบบวัสดุที่มีขนาดเล็กกว่า 500 นาโนเมตรซึ่งเล็กกว่าขนาดของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมาก²¹ นี่คือระดับการควบคุมเชิงพื้นที่เหนือโครงสร้างและเคมีของนั่งร้านไฮโดรเจลที่ไม่เคยมีมาก่อน

รูปที่ 2 โฟตอนโฟโตไลซิสเดี่ยว (ซ้าย) เกิดขึ้นในพื้นที่ทั้งหมดของไฮโดรเจลที่สัมผัสกับแสงที่มองเห็นได้ด้วยรังสียูวีและโฟตอนโฟโตไลซิสสองตัว (ขวา) จะส่งผลเฉพาะในพื้นที่ที่มีการดูดซับโฟตอนสองตัวของแสงอินฟราเรดเกิดขึ้นพร้อมกัน

 

นอกจากนี้ยังสามารถใช้ตัวเชื่อมต่อ o-NB เพื่อเชื่อมโยงสารบำบัดเข้ากับไฮโดรเจลเพื่อส่งไปยังเซลล์ที่มีชีวิต กริฟฟี เน็ตอัลแสดงให้เห็นถึงการปลดปล่อยฟลูออเรสเซีนที่ถูกปล่อยออกมาในไฮโดรเจลผ่านโอ -NB-PEG macromer²² การปล่อยยารุ่นนี้เป็นฟังก์ชันการรับแสงที่ความยาวคลื่นหลายความยาวคลื่น (365 – 436 nm), ความเข้ม (5 – 20 mW/cm2) และระยะเวลา (0 – 20 นาที) ได้รับการวัดค่า ในขณะที่การปลดปล่อยที่เร็วที่สุดเกิดขึ้นที่ 365 nm (ซึ่งสอดคล้องกับการดูดซับของโมลาร์ที่สูงขึ้นของตัวเชื่อมต่อ o-NB ที่ความยาวคลื่นนั้น) การปลดปล่อยอย่างมีนัยสำคัญจะเห็นได้ที่ 405 nm; การปลดปล่อยนั้นสามารถจำลองได้อย่างง่ายดายจากค่าคงที่ทางกายภาพของโมเลกุล (เช่นการดูดซับของโมลาร์) การลดทอนของแสงช่วยให้เกิดการก่อตัวขององค์ประกอบของเกรเดียนท์ทางเคมีและทางกลในระบบเหล่านี้

สรุป

โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เป็นพอลิเมอร์ที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ง่ายและพร้อมใช้งาน พบว่ามีการใช้งานอย่างแพร่หลายในการผลิตไฮโดรเจลรวมถึงนั่งร้านแบบ 2 มิติและ 3 มิติสำหรับการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้สามารถนำมาใช้กับ PEG hydrogels ได้อย่างง่ายดาย เจลที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลซ์ช่วยให้สามารถย่อยสลายวัสดุได้อย่างยั่งยืนและ/หรือการปลดปล่อยสารบำบัด การย่อยสลายและการปลดปล่อยเซลล์ถูกควบคุมด้วยเซลล์ในเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์ การย่อยสลายด้วยแสงช่วยให้ผู้ใช้สามารถปรับแต่งภายนอกของคุณสมบัติทางเคมีและทางกายภาพของไฮโดรเจลได้แบบเรียลไทม์

วัสดุ

หมายเลขสินค้า     ภาพ คำอธิบาย     เพิ่มลงในตะกร้า 689882 O- (2 aminoethyl) -O'- [ 2 - (ไบโอตินิลอะมิโน) เอทิล ] Octaethylene glycol ≥95% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       671487 O- (aminoethyl) 2 -O'- (carboxyethyl) polyethylene glycol hydrochloride MP 3,000 - 2 pricing       671592 O- (aminoethyl) 2  5,000 - O '- (carboxyethyl) polyethylene glycol 2 ไฮโดรคลอไรด์ MP 5,000 pricing       672130 o-(aminoethyl)polyethylene glycol MP 5,000 (โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 - อะมิโนเอทิล pricing       671924 o-(aminoethyl)polyethylene glycol MP 10,000 (โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 - อะมิโนเอทิล pricing       07969 o-(aminoethyl)polyethylene glycol 2 MP 3,000 3,000 pricing       672165 O- (2 aminoethyl) -O'- (2 - (succinylamino) ethylene) polyethylene glycol hydrochloride MP 10,000 pricing       689440 O-(2 -Azidoethyl)เฮปเทเอธิลีนไกลคอล ≥95% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       669946 O-[2-(Biotinyl-Amino)ethyl]-O'- (carboxyethyl) polyethylene glycol MP 3,000 2 - 2 pricing       689998 O-[ 2 -(Biotinylamino)เอทิล ]-O'- (2 คาร์บอกซีเอทิล) ไกลคอล undecaethylene ≥95% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       670049 O-[2-(Biotinyl-Amino)ethyl]-O '- [ 2  3,000 - (N- succinimidyloxy) - 3 - oxopropyl] polyethylene glycol MP 3 pricing       689653 O- (carboxyethyl) 2 -O'- [ 2 - (Fmoc-amino) - เอทิล ] เฮปทาโคเอทิลีนไกลคอล ≥90% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       670812 โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 โพลีเอทิลีนโอ - (คาร์บอกซีเอทิล) 3,000 pricing       671037 โพลีเอทิลีนไกลคอล 2 โพลีเอทิลีนโอ - (คาร์บอกซีเอทิล) 10,000 pricing       712515 O- (Carboxypropyl) 3  3000 - O '- [2- (mercaptopropionylamino) ethyl] - โพลีเอทิลีนไกลคอล MW 2 3 pricing       712523 O- (Carboxypropyl) 3  5000 - O '- [2- (mercaptopropionylamino) ethyl] - โพลีเอทิลีนไกลคอล MW 2 3 pricing       259268 เฮกซาเอทิลีนไกลคอล 97% pricing       670162 O- [N-(6 -Maleimidohexanoyl) aminoethyl]- O '- (carboxyethyl) polyethylene glycol MP 3,000 - 2 pricing       670278 O- [N-(6 -Maleimidohexanoyl) aminoethyl]-O '-[ 3 - (N-succinimidyloxy) - 3 - oxopropyl] polyethylene glycol 3,000 MP 3,000 pricing       689777 O - [N-(3 -Maleimidopropionyl)aminoethyl]-O - [ 3 - (N-succinimidyloxy) - 3 - oxopropyl] heptacosethylene glycol ≥90% (ความบริสุทธิ์ของ oligomer) pricing       719080 ค่าเฉลี่ย Mn 1,300 ของ Peg ditosylate pricing       705047 ค่าเฉลี่ย Mn 10,000 ของ Peg ditosylate pricing       701750 PEG-DI-p- ค่าเฉลี่ย Mn 3,500 pricing       335754 Pentaethylene ไกลคอล 98% pricing       81300 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) Mn เฉลี่ย 20,000 pricing       202444 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เฉลี่ย Mn 3,350 ผง pricing       81210 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) MW เฉลี่ย 1,500 pricing       295906 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เฉลี่ย Mn 2,050 ชิป pricing       309028 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เฉลี่ย Mn 10 000 เกล็ด pricing       14509 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ทวิ (เอมีน) MW 20,000 pricing       14501 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ทวิ (เอมีน) MW 2,000 pricing       14502 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ทวิ (เอมีน) MW 3,000 pricing       407038 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) bis (carboxymethyl) อีเทอร์เฉลี่ย Mn 600 pricing       406996 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) bis (carboxymethyl) อีเทอร์เฉลี่ย Mn 250 pricing       699810 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacetylene เฉลี่ย Mn 2,000 pricing       475629 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 250 pricing       701963 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 6,000 มี ≤150 0 ppm MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       729094 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 10 000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       729086 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) diacrylate เฉลี่ย Mn 1,000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       475696 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) อีเทอร์ diglycidyl เฉลี่ย Mn 500 pricing       409510 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 550 มี 80-12 0 ppm MEHQ เป็นตัวยับยั้ง 270-33 0 ppm บาทเป็นตัวยับยั้ง pricing       687537 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 6,000 มี 100 0 ppm 4 methoxyphenol เป็นตัวยับยั้ง pricing       725692 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 20 000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       725684 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dimethacrylate เฉลี่ย Mn 10 000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       717142 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dithiol เฉลี่ย Mn 1,000 pricing       704539 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dithiol เฉลี่ย Mn 3,400 pricing       705004 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) dithiol เฉลี่ย Mn 8,000 pricing       410195 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) ไดไวนิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 250 pricing       752398 โพลี (เอทิลีนไกลคอล), 4 ไฮดรอกซิลเดนดรอน, รุ่น 1 เฉลี่ย Mn 20,300 pricing       579319 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) α Ω ให้มีการยกเลิก Mn 3,000 โดยเฉลี่ยที่ไม่ใช่ maleimidopPropionamide-on-formyl pricing       409537 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธาคริเลตเฉลี่ย Mn 360 มี 500-80 0 ppm MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       409529 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) methacrylate เฉลี่ย Mn 500 มี 90 0 ppm monomethylyl ether hydroquinone เป็นตัวยับยั้ง pricing       81323 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 5,000 pricing       202487 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 550 pricing       202495 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 750 pricing       732621 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 10,000 pricing       732613 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เฉลี่ย Mn 20,000 pricing       699802 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์อะเซทิลีนเฉลี่ย Mn 2,000 pricing       730289 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์อะคริเลตเฉลี่ย Mn 5,000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       730270 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์อะคริเลตเฉลี่ย Mn 2,000 มี MEHQ เป็นตัวยับยั้ง pricing       740705 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ 2 -(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2 -methylpropionate เฉลี่ย Mn 1,100 pricing       731765 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ maleimide เฉลี่ย Mn 2,000 pricing       447951 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์เมทาคริเลตเฉลี่ย Mn 950 มี 30 0 ppm บาทเป็นตัวยับยั้ง MEHQ 10 0 ppm เป็นตัวยับยั้ง pricing       730327 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ methacrylate เฉลี่ย Mn 4,000 มี ≤30 0 ppm monomethylyl ether hydroquinone เป็นตัวยับยั้ง pricing       730319 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ methacrylate เฉลี่ย Mn 1500 มี ≤30 0 ppm monomethylyl ether hydroquinone เป็นโคลง pricing       729108 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ Thiol เฉลี่ย Mn 800 pricing       729140 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ Thiol เฉลี่ย Mn 2,000 pricing       729159 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์ Thiol เฉลี่ย Mn 6,000 pricing       729116 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์โทไซเลทเฉลี่ย Mn 900 pricing       729124 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์โทไซเลทเฉลี่ย Mn 2,000 pricing       729132 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เมธิลอีเทอร์โทไซเลทเฉลี่ย Mn 5,000 pricing       309524 โพลี (เอทิลีนไกลคอล) tetrahydrofurfuryl อีเทอร์เฉลี่ย Mn 200 pricing       181986 โพลี (เอทิลีนออกไซด์) เฉลี่ย MV 100 000 ผง pricing       182028 โพลี (เอทิลีนออกไซด์) เฉลี่ย MV 600 000 ผง pricing       181994 โพลี (เอทิลีนออกไซด์) เฉลี่ย MV 200 000 ผง pricing       110175 Tetraethylene glycol 99% pricing       712507 o-[2- 2- (TritylthiopPropionylamino)ethyl]polyethylene glycol MP 3,000 3 pricing

ข้อมูลอ้างอิง

1. (A) Drury, J. L; Mooney, D. J. Biomaterials 2003, 24,4337 - 4351
   (ข) ลีเควายมูนนี่ดีเจ เคมี รายรับ 2001, 101, 1869 - 1879
   (C) ฮอฟแมน, A. S. อวัยวะเทียมทางชีวภาพ III: การจัดหาเนื้อเยื่อ Immunoisolation และการทดลองทางคลินิกHunkeler, D, Ed; New York Academy of Sciences: นิวยอร์ก, 2001; PP 62 73
   (D) ฮอฟแมน, A. S. Adv รายรับจากการจัดส่งยา 2002, 54, 3 - 12
   
2. (a) ทิบบิท, เอ็มดับบลิว ; แอนเซทเคเอส ไบโอเทคโนล ไบโอแอง 2009, 103, 655 - 663
   (ข) หลินซี.; อันเซธเค. เอส. Pharm RES 2009, 26, 631 - 643
   
3. (ก) ริชเทอร์, เอ.; พาสชิวจี.; Klatt, เอส.; ลีนิกเจอาร์นด์เคเอฟ Adler, H. J. P. Sensors 2008, 8, 561 - 581
   (ข) กัปตา, พี ; เวอร์มานี, เค ; การ์ก, การค้นพบยาเสพติดในวันนี้ 2002, 7, 569 579
   
4. Ruel-Gariepy, E; Leroux, J. C. Eur. เจ. Pharm ไบโอฟาร์ม 2004, 58, 409 - 426
   
5. หยาง Z.; ซูบีเจ มาเทอร์ เคมี 2007, 17, 2385 - 2393
   
6. Zalipsky, S; แฮร์ริสเจเอ็ม โพลี (เอทิลีนไกลคอล) 1997 6801 13
   
7. เดวิส, เอฟ. เอฟ. แอดฟ รายรับจากการส่งมอบยา 2002, 54, 457 - 458
   
8. เมอร์ริลอีดับเบิลยูซัลซ์แมนอีดับเบิลยูวาน เอส.; Mahmud, N; Kushner, L; ลินด์อนเจเอ็นเคอร์มีเจที เอมี ซ. ศิลปะ. Int. องค์กร 1982, 28, 482 - 487
   
9. มอร์ปุโก, เอ็ม ; เวโรเนส, เอฟเอ็ม ; คาเซ็นสกี้ ดี. แฮร์ริสเจ. เอ็ม. ไบโอคอนจูเกตเคมี 1996, 7, 363 - 368
   
10. ลูทอฟเอ็มพีฮับเบลล์เจเอ แนท ไบโอเทคโนล 2005, 23, 47 - 55
    
11. สเวย์, เอ. เอส. ; ปัทค, ซี. พี. ; ฮับเบล, J. A. macromolecules 1993 26581 587
    
12. Du, Y. J; Lemstra, P. J.; Nijenhuis A. J.; Vanaert, H. M.; Bastiaansen, C. macromolecules 1995 282124 2132
    
13. Nederberg, F; คอนเนอร์, E. F; Moller, เอ็ม.; เกลสเซอร์ที.; เฮดริคเจแอลแอลแองเจิล เคมี ภายใน แก้ไข 2001, 40, 2712 - 2715
    
14. คิมเอชคิมเอชดับเบิลยูซู H. วัสดุชีวภาพ 2003, 24,4671 - 4679
    
15. เบนิอต์, ดี. เอส. ดับบลิว ; นัทเทลแมน, ซี. อาร์ ; คอลลินส์ S. D.; Anseth, K. S. Biomaterials 2006, 27,6102 6110
    
16. เวสต์เจแอล ; ฮับเบลเจเอแ มโครโมเลกุล 1999 32241 244
    
17. (ก) ลูทอฟ, เอ็มพี ; ฮับเบลล์เจ. เอ. ไบโอมาโครโมเลกุล 2003 4713 722
    (ข) ลูทอฟ, เอ็มพี ; ลอ - ฟิลด์เจแอล ; ชโมเคล, H. G; Metters, A. T; เวเบอร์, F. E; ฟิลด์, G. B; Hubbell, J. A. P. Natl แอคเคด SCI สหรัฐอเมริกา 2003, 100, 5413 - 5418
    
18. Zisch, A. H.; ลูทอฟ, เอ็มพี.; Ehrbar, M.; Raeber, G P; Rizzi, S. C; Davies, N; Schmokel, H; Bezuidenhout, D; Djonov, V; Zilla, P; ฮับเบลล์เจ. เอ. ฟาซ์ J. 2003, 17, 2260
    
19. (ก) Klokin, A. M.; Kasko, A. M.; Salinas, ค. N.; Anseth, K. S. วิทยาศาสตร์ 2009, 324, 59 63
    (ข) Klokin, A. M.; ทิบบิททท์เอ็มดับบลิว ; Kasko, A. M.; แฟร์แบรนเจเอแอนเซทเคเอสแ อดฟ มาเตอร์ 2010, 22, 61 - 66
    
20. วองดี. วาย. กริฟฟินดีอาร์รีด เจ. Kasko, A. M. macromolecules 2010 , 43, 2824 2831
    
21. คาสโก, เอเอ็ม. วอง, ดี. วาย. ฟิวเจอร์แมด เคมี 2010, 2, 1669 - 1680
    
22. กริฟฟินดีอาร์แพตเตอร์สันเจทีคาสโก A. M. Biotechnol ไบโอแอง 2010, 107, 1012 - 1019
    

 

 

Related Links

• View Product List
  
• คู่มือการเลือก Polyethylene Glycol (PEG)

หมวดหมู่

• การดูดซับ
• การสร้างหลอดเลือด
• วัสดุชีวภาพ
• การเร่งปฏิกิริยา
• Cell culture
• การย่อยสลาย
• การกำจัด
• Growth factors
• Infrared spectroscopy
• เส้นเอ็น
• ไมเคิลเสริม
• Polymerization reactions
• พอลิเมอไรเซชันเปิดแหวน

• DOWNLOAD PDF

 

 

 

 

แผนภูมิที่ 1 กลุ่มปลายของ Macromers PEG ที่แตกต่างกัน

Macromers สามารถเป็น homobifunctional หรือ heterobifunctional โดยทั่วไปแล้วโฮโมบิ โฟunctional macromers จะใช้ในการสร้างเครือข่ายในขณะที่ heterobifunctional macromers อาจใช้ในการเชื่อมโยงโมเลกุลการรักษาเข้ากับเครือข่ายไฮโดรเจล

กลไกการก่อตัวของไฮโดรเจล

กลไกการเชื่อมโยงข้ามเพื่อสร้างไฮโดรเจลขึ้นอยู่กับตัวตนของปลายโซ่ของ PEG macromers ในกรณีส่วนใหญ่การเชื่อมโยงข้ามเกิดขึ้นเมื่อปลายห่วงโซ่ไวนิลปฏิกิริยาเป็นโพลิเมอร์โดยปกติจะมีตัวเริ่มต้นอนุมูลอิสระ ตัวอย่างเช่นพอลิเมอไรเซชันของ macromers สามารถเริ่มต้นได้โดยใช้อนุมูลอิสระที่สร้างขึ้นจาก redox (เช่นแอมโมเนียมเพอร์ซัลเฟตและ TEMED) หรืออนุมูลอิสระที่สร้างขึ้นด้วยแสง (เช่น Irgacure^® 651 λ = 365 NM Scheme 1) ปลายโซ่อะคริเลตและเมทาคริเลตผ่านการทำโพลิเมอร์แบบโซ่ ในการสร้างเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนมัลติฟังก์ชั่ (f> 2 cross-linker ตอบสนองกับห่วงโซ่ PEG สิ้นสุดในลักษณะ stoichiometric; หรือหมุดมัลติฟังก์ชั่ (f> 2 สามารถเชื่อมต่อกับ crossbinkers difunctional (Scheme1) อะคริเลต, methacrylate, ไวนิลซัลเฟต, maleimide, อีเทอร์ไวนิลและอีเทอร์ allyl ทั้งหมดมีความสามารถในการสร้างเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนผ่านการแปลงเป็น thiols ขึ้นอยู่กับสภาพปฏิกิริยา ตัวเชื่อมขวางทั่วไปอาจรวมถึงไธโอลหรืออะมีน moieties การทำโพลีเมอไรเซชันแบบผสมเป็นผลมาจากกลไกทั้งสองที่เกิดขึ้นในภาชนะปฏิกิริยาเดียวกันกลุ่มอะคริเลตและเมทาคริเลตสามารถเข้าสู่การสร้างเครือข่ายแบบผสมได้ กลไกทั้งสองของการก่อตัวของไฮโดรเจลสามารถใช้ในการห่อหุ้มเซลล์ที่มีชีวิตและกลไกทั้งสองช่วยให้สามารถรวมตัวกันของเปปไทด์โปรตีนและการรักษาอื่นๆได้

แผนที่ 1 การเจริญเติบโตของโซ่และปฏิกิริยาการเจริญเติบโตของขั้นตอน

โครงสร้างตาข่ายที่เป็นผลมาจากกลไกที่แตกต่างกันจะแสดงใน รูปที่ 1 ในเครือข่ายการเจริญเติบโตของโซ่ห่วงโซ่จลน์จะเกิดขึ้นที่เว็บไซต์ crosslink ในขณะที่ในเครือข่ายการเจริญเติบโตขั้นตอนเว็บไซต์ crosslink แบกฟังก์ชั่นเดียวกันเป็นมัลติฟังก์ชั่ข้าม linker ละเลยข้อบกพร่อง ในทั้งการเติบโตของห่วงโซ่และขั้นตอนอาจมีข้อบกพร่องของเครือข่ายเช่นลูปการเกี่ยวติดถาวรและปลายโซ่ห้อย ลักษณะทางเคมีของ macromer และกลไกการก่อตัวของไฮโดรเจลมีความสำคัญเนื่องจากแต่ละคนมีอิทธิพลต่อความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามของเครือข่ายไฮโดรเจล คุณสมบัติของวัสดุที่มีความสำคัญต่อวัฒนธรรม 2 มิติและ 3 มิติสามารถควบคุมได้อย่างง่ายดายผ่านทางเคมีของการก่อตัวของไฮโดรเจล เมื่อความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามเพิ่มขึ้นขนาดตาข่ายจะลดลงอัตราส่วนการบวมจะลดลงและโมดูลัสการจัดเก็บจะเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักโมเลกุลของ PEG macromer ส่งผลให้สามารถควบคุมคุณสมบัติของไฮโดรเจลได้อย่างหยาบ (ความแตกต่างอย่างมากในความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้าม) การเปลี่ยนแปลงกลไกปฏิกิริยาที่ใช้ในการผลิตไฮโดรเจลส่งผลให้สามารถควบคุมคุณสมบัติของไฮโดรเจลได้อย่างละเอียด (สามารถใช้เพื่อปรับความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามของระบบ)

รูปที่ 1 กลไกการก่อตัวมีผลต่อโครงสร้างเครือข่ายไฮโดรเจลและข้อบกพร่องของเครือข่าย

ไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้

ในการใช้นั่งร้านไฮโดรเจล 3 มิติเพื่อศึกษาความแตกต่างของเซลล์และวิวัฒนาการของเนื้อเยื่อเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องสามารถควบคุมคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของเจลในลักษณะที่ควบคุมด้วยความเร็วและชั่วคราว¹⁰ คุณสมบัติของวัสดุพอลิเมอร์โดยทั่วไปจะเปลี่ยนผ่านการทำโพลิเมอร์/การเชื่อมโยงข้าม (เหตุการณ์การขึ้นรูปพันธะ) หรือผ่านการย่อยสลายที่ควบคุมและ/หรือการปล่อย (เหตุการณ์การทำลายพันธะ) เหตุการณ์การขึ้นรูปพันธบัตรมักใช้ตัวทำปฏิกิริยาโมเลกุลขนาดเล็ก (ตัวเริ่มต้นตัวเร่งปฏิกิริยาตัววัดตัวยึดและตัวยึดที่จะรวมเข้ากับวัสดุ) ในขณะที่การทำลายพันธบัตรโดยทั่วไปจะไม่ขึ้นอยู่กับตัวทำปฏิกิริยาภายนอก โมเลกุลขนาดเล็กมักจะมีผลไม่พึงประสงค์มากขึ้น Sin Vitr oan DIN viv othan พอลิเมอ reagents ดังนั้นกลุ่มวิจัยจำนวนมากใช้การย่อยสลายเป็นเครื่องมือสำหรับ Rin นั่ง umanipulation ของวัสดุพอลิเมอ

Hydrolytic Degradation

กลไกของการย่อยสลายที่ใช้กันมากที่สุดในไฮโดรเจลคือการย่อยสลายซึ่งโมเลกุลของน้ำจะเพิ่มเข้าไปในแกนหลักของพอลิเมอร์ทำให้เกิดการกัดกร่อนของโซ่ แอนไฮไดรด์เอสเทอรีนและเอไมด์ล้วนไวต่อการย่อยสลาย Anyhydrides มักจะไฮโดรไลซ์เร็วเกินไปและไฮโดรไลซิสที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาของ amides ช้าเกินไปดังนั้นไฮโดรเจลส่วนใหญ่ที่ย่อยสลายด้วยไฮโดรไลซ์ใช้การเชื่อมต่อเอสเตอร์ เพื่อให้ได้ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลซ์ที่มีระดับเวลาที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาของการย่อยสลายนักวิจัยมักจะทำงาน PEG กับการเชื่อมต่อเอสเตอร์ที่ย่อยสลายได้โดยใช้กลุ่มแลคติดหรือไกลโคไลด์

ห่วงโซ่แอลกอฮอล์สิ้นสุดลงบน PEG สามารถเริ่มปฏิกิริยาการเปิดวงแหวนของ 3,6 ไดเมทิล 1,4 ไดออกเซน 2,5 ไดโอนและ 1,4 ไดออกเซน 2,5 ไดโอนเพื่อสร้าง PEG-lactide และ PEG-glycolide ตามลำดับ (โครงการ 2)¹¹ ปฏิกิริยาการเปิดวงแหวนโดยทั่วไปจะเร่งปฏิกิริยาด้วยดีบุก (II) - 2 - ethylhexanoate¹ 2 แม้ว่าปฏิกิริยาจะทำได้ง่ายโดยใช้ dimethylaminopyridine เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา¹ 3 ซึ่งอาจง่ายต่อการลบกว่าดีบุกที่เหลือ ปลายโซ่แอลกอฮอล์ของ PEG-lactide หรือ PEG-glycolide สามารถใช้งานได้ง่ายด้วยพันธะคู่ปฏิกิริยาเช่นอะคริเลตและ methacrylate

แผนที่ 2 การสังเคราะห์ PEG-lactide และ PEG-glycolide

Enzymatic Degradation

แม้ว่าการเชื่อมต่อของเอสเทอร์จะย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์นักวิจัยส่วนใหญ่ใช้การย่อยสลายเอนไซม์ตามลำดับของเปปไทด์ที่รวมอยู่ในไฮโดรเจลแทนที่จะเป็นการย่อยสลายเอนไซม์ที่ไม่เฉพาะเจาะจงของเอสเทอร์และแอไมด์ กลุ่มของ Hubbell เป็นผู้บุกเบิกวิธีการนี้¹ 6 โดยการผสมผสานเมทริกซ์ metalloproteinase (MMP) การเชื่อมต่อที่ละเอียดอ่อนเข้ากับไฮโดรเจลผ่านทางไมเคิลเพิ่มเปปไทด์ cysteine functionalized ทั่วอะคริเลต maleimides และไวนิล sulfones (โครงการ 3)¹⁷

นอกจากนี้ยังมีการใช้การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ของ MMP เพื่อเชื่อมโยงสารบำบัดเข้ากับไฮโดรเจล ตัวอย่างเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (veg-F) สามารถปล่อยผ่านการย่อยสลายเอนไซม์ของสายพันธุ์ที่ไวต่อ MMP เพื่อกระตุ้นการสร้างหลอดเลือด¹⁸

ทั้งในการย่อยสลายและเอนไซม์อัตราการย่อยสลายจะถูกกำหนดไว้ล่วงหน้าโดยเคมีของ macromer ในการย่อยสลายอัตราการย่อยสลายของวัสดุได้รับการออกแบบมาล่วงหน้าผ่านตัวตน (เช่น hydrophobicity หรือ hydrophilicity) และจำนวนของกลุ่มไฮโดรไลเซเบิลและไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้เมื่อทำการประดิษฐ์วัสดุ ในการย่อยสลายเอนไซม์การย่อยสลายมักเกิดขึ้นในพื้นที่ที่เซลล์ผลิตเอนไซม์ ในขณะที่ไฮโดรไลซิสและเอนไซม์เป็นทั้งวิธีการที่มีประสิทธิภาพสำหรับการย่อยสลายไฮโดรเจลอย่างยั่งยืนและการปล่อยสารบำบัดอย่างยั่งยืนอัตราการปลดปล่อยไม่สามารถปรับหรือจับกุมได้หลังจากที่ไฮโดรเจลถูกประดิษฐ์ขึ้นและการปล่อยไม่ได้ถูกควบคุมโดย spatially

แผนที่ 3 ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์ผ่านการเติมเปปไทด์ cysteineconaining ของ Michael ลงในกลุ่มไวนิลซัลเฟต

ไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสง

ตรงกันข้ามกับการเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลติกและเอนไซม์การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงช่วยให้สามารถควบคุมการย่อยสลายและการปลดปล่อยพื้นที่และชั่วคราวได้อย่างแม่นยำ ในขณะที่นักวิจัยหลายคนได้รายงานไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยแสงและไฮโดรเจลที่สามารถย่อยสลายได้ด้วยแสงน้อยมากมีรายงานน้อยมากที่มีอยู่ของไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสงทางชีวภาพ Kloxin และ Kasko รายงานเครือข่ายไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยแสง 2 ที่เกิดขึ้นจาก 1กลุ่ม linker ortho-nitrobenzyl (o-nitro-nb) phenoxybutanoate ที่มีส่วนผสมของ PEG macromers (Scheme 5 4) 4 19 พฤติกรรมการย่อยสลายด้วยแสงของกลุ่ม linker ortho-nitrobenzyl (o-nb) มีลักษณะที่ดี ไฮโดรเจลที่เกิดขึ้นจากเครื่องอัดขนาดใหญ่ที่ย่อยสลายได้จะแสดงการเสื่อมสภาพเป็นกลุ่มเมื่อสัมผัสกับแสงที่ขึ้นอยู่กับเวลาในการรับแสงความยาวคลื่นและความเข้มแสง เมื่อแสงดับลงการเสื่อมสภาพจะถูกจับตัวอย่างจะยังคงเกิดการโฟโตไลเซชันต่อไปเมื่อการรับแสงกลับคืนมา hMSCs (เซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal) ของมนุษย์ถูกห่อหุ้มไว้ในไฮโดรเจลที่มี ligand RGDS กาวเซลล์ที่สามารถถอดออกได้ (Arg-Gly-ASP-Ser) จะแยกความแตกต่างของเส้นทาง chondrogenic เมื่อ RGD ถูกปล่อยออกมาในวันที่สิบ (สอดคล้องกับกฎระเบียบของ fibronectin ระหว่าง chondrogenesis) การกัดเซาะพื้นผิวและการทำลวดลายเจลผ่านของไฮโดรเจลที่ย่อยสลายได้นี้สามารถใช้ในการสร้างคุณสมบัติในช่วงของความยาวตั้งแต่ 10 - 7 ม. ถึง 10 - 2 ม. หรือมากกว่า²⁰ การเสื่อมสภาพบางส่วนในพื้นที่ท้องถิ่นทำให้ความหนาแน่นของการเชื่อมโยงข้ามลดลงและบวมเพิ่มขึ้นซึ่งเป็นวิธีการดึงคุณสมบัติที่นุ่มนวลลงบนไฮโดรเจลที่ยื่นออกมาจากเจล

แผนที่ 4 Photodegradable o-NB moieties รวมอยู่ในแกนหลักของไฮโดรเจลและสำหรับการปลดปล่อยสารบำบัด

นอกจากโฟตอนโฟโตไลซิสเดี่ยวแล้ว o-NB ที่มีไฮโดรเจลยังมีความไวต่อโฟตอนสองตัวทำให้สามารถแกะสลัก 3 มิติได้^19-20 ในปฏิกิริยาโฟตอนเดียวพื้นที่ใดๆที่สัมผัสกับแสงจะตอบสนอง ในทางตรงกันข้ามการทำลวดลายวงจรหลายโฟตอนควรเกิดขึ้นเฉพาะเมื่อมีการดูดซับโฟตอนหลายโฟตอนพร้อมกันซึ่งเกิดขึ้นที่ปริมาตรโฟกัสของแหล่งกำเนิดแสง (แทรก) ความยาวคลื่นทั่วไปในการทำลวดลายโฟตอนเดียวของวัสดุชีวภาพมีตั้งแต่รังสี UV คลื่นยาว (≥365 นิวตันเมตร) ไปจนถึงพื้นที่ที่มองเห็นได้ในขณะที่การทำลวดลายสองโฟตอนใช้แสง IR (โดยทั่วไปประมาณ 740 – 800 นิวตันเมตร) แสงอินฟราเรดเข้ากันได้ทางชีวภาพมากขึ้นและทำลายเนื้อเยื่อที่มีชีวิตน้อยลงและมีความลึกในการเจาะที่มากขึ้น ความน่าจะเป็นของการดูดซึม twophoton ที่เกิดขึ้นยังถูกจำกัดไว้อย่างแน่นหนาที่จุดโฟกัสของแสงที่โฟกัสแทนที่จะไปตามเส้นทางทั้งหมดของแสงให้การควบคุมการกระตุ้นด้วยไฟฟ้า 3 มิติ ปฏิกิริยาทั้งแบบเดี่ยวและหลายโฟตอนมีศักยภาพในการสร้างรูปแบบวัสดุที่มีขนาดเล็กกว่า 500 นิวตันเมตรมีขนาดเล็กกว่าขนาดของเซลล์เลี้ยงลูกด้วยนม²¹ นี่คือระดับการควบคุมเชิงพื้นที่เหนือโครงสร้างและเคมีของนั่งร้านไฮโดรเจลที่ไม่เคยมีมาก่อน

 

รูปที่ 2 โฟตอนโฟโตไลซิสเดี่ยว (ซ้าย) เกิดขึ้นในพื้นที่ทั้งหมดของไฮโดรเจลที่สัมผัสกับแสงที่มองเห็นได้ด้วยรังสียูวีและโฟตอนโฟโตไลซิสสองตัว (ขวา) จะส่งผลเฉพาะในพื้นที่ที่มีการดูดซับโฟตอนสองตัวของแสงอินฟราเรดเกิดขึ้นพร้อมกัน

นอกจากนี้ยังสามารถใช้ตัวเชื่อมต่อ o-NB เพื่อเชื่อมโยงสารบำบัดเข้ากับไฮโดรเจลเพื่อส่งไปยังเซลล์ที่มีชีวิต กริฟฟี เน็ตอัลแสดงให้เห็นถึงการปลดปล่อยฟลูออเรสเซีนที่ถูกปล่อยออกมาในไฮโดรเจลผ่านโอ -NB-PEG macromer²² การปล่อยยารุ่นนี้เป็นฟังก์ชันการรับแสงที่ความยาวคลื่นหลายความยาวคลื่น (365 – 436 นิวตันเมตร), ความเข้ม (5 – 20 mW/cm²) และระยะเวลา (0 – 20 นาที) ได้รับการวัด ในขณะที่การปลดปล่อยที่เร็วที่สุดเกิดขึ้นที่ 365 นิวตันเมตร (ซึ่งสอดคล้องกับการดูดซับของโมลาร์ที่สูงขึ้นของตัวเชื่อมต่อ o-NB ที่ความยาวคลื่นนั้น) การปลดปล่อยอย่างมีนัยสำคัญจะเห็นได้ที่ 405 นิวตันเมตรการปลดปล่อยนั้นทำได้ง่ายจากค่าคงที่ทางกายภาพของโมเลกุล (เช่นการดูดซึมของโมลาร์) การลดทอนของแสงช่วยให้เกิดการก่อตัวขององค์ประกอบของเกรเดียนท์ทางเคมีและทางกลในระบบเหล่านี้

สรุป

โพลี (เอทิลีนไกลคอล) เป็นพอลิเมอร์ที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ง่ายและพร้อมใช้งาน พบว่ามีการใช้งานอย่างแพร่หลายในการผลิตไฮโดรเจลรวมถึงนั่งร้านแบบ 2 มิติและ 3 มิติสำหรับการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ การเชื่อมต่อที่ย่อยสลายได้สามารถนำมาใช้กับ PEG hydrogels ได้อย่างง่ายดาย เจลที่ย่อยสลายได้ด้วยไฮโดรไลซ์ช่วยให้สามารถย่อยสลายวัสดุได้อย่างยั่งยืนและ/หรือการปลดปล่อยสารบำบัด การย่อยสลายและการปลดปล่อยเซลล์ถูกควบคุมด้วยเซลล์ในเจลที่ย่อยสลายได้ด้วยเอนไซม์ การย่อยสลายด้วยแสงช่วยให้ผู้ใช้สามารถปรับแต่งภายนอกของคุณสมบัติทางเคมีและทางกายภาพของไฮโดรเจลได้แบบเรียลไทม์

ข้อมูลอ้างอิง

1. Drury JL, Mooney DJ. 2003. Hydrogels for tissue engineering: scaffold design variables and applications. Biomaterials. 24(24):4337-4351. https://doi.org/10.1016/s0142-9612(03)00340-5

2. Lee KY, Mooney DJ. 2001. Hydrogels for Tissue Engineering. Chem. Rev.. 101(7):1869-1880. https://doi.org/10.1021/cr000108x

3. HOFFMAN AS. Hydrogels for Biomedical Applications. 944(1):62-73. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2001.tb03823.x

4. Hoffman AS. 2002. Hydrogels for biomedical applications. Advanced Drug Delivery Reviews. 54(1):3-12. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(01)00239-3

5. Tibbitt MW, Anseth KS. 2009. Hydrogels as extracellular matrix mimics for 3D cell culture. Biotechnol. Bioeng.. 103(4):655-663. https://doi.org/10.1002/bit.22361

6. Lin C, Anseth KS. 2009. PEG Hydrogels for the Controlled Release of Biomolecules in Regenerative Medicine. Pharm Res. 26(3):631-643. https://doi.org/10.1007/s11095-008-9801-2

7. Richter A, Paschew G, Klatt S, Lienig J, Arndt K, Adler H. Review on Hydrogel-based pH Sensors and Microsensors. Sensors. 8(1):561-581. https://doi.org/10.3390/s8010561

8. Ruel-Gariépy E, Leroux J. 2004. In situ-forming hydrogels?review of temperature-sensitive systems. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 58(2):409-426. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2004.03.019

9. Yang Z, Xu B. 2007. Supramolecular hydrogels based on biofunctional nanofibers of self-assembled small molecules. J. Mater. Chem.. 17(23):2385. https://doi.org/10.1039/b702493b

10. Zalipsky S, Harris JM. 1997. Introduction to Chemistry and Biological Applications of Poly(ethylene glycol).1-13. https://doi.org/10.1021/bk-1997-0680.ch001

11. Davis FF. 2002. The origin of pegnology. Advanced Drug Delivery Reviews. 54(4):457-458. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(02)00021-2

12. Merrill E, Salzman E, Wan S, Mahmud N, Kushner L, Lindon J, Curme J. 1982. Platelet-compatible hydrophilic segmented polyurethanes from polyethylene glycols and cyclohexane diisocyanate. . Transactions-American Society for Artificial Internal Organs . 28482-487.

13. Morpurgo M, Veronese FM, Kachensky D, Harris JM. 1996. Preparation and Characterization of Poly(ethylene glycol) Vinyl Sulfone. Bioconjugate Chem.. 7(3):363-368. https://doi.org/10.1021/bc9600224

14. Lutolf MP, Hubbell JA. 2005. Synthetic biomaterials as instructive extracellular microenvironments for morphogenesis in tissue engineering. Nat Biotechnol. 23(1):47-55. https://doi.org/10.1038/nbt1055

15. Sawhney AS, Pathak CP, Hubbell JA. 1993. Bioerodible hydrogels based on photopolymerized poly(ethylene glycol)-co-poly(.alpha.-hydroxy acid) diacrylate macromers. Macromolecules. 26(4):581-587. https://doi.org/10.1021/ma00056a005

16. Du YJ, Lemstra PJ, Nijenhuis AJ, Van Aert HAM, Bastiaansen C. 1995. ABA Type Copolymers of Lactide with Poly(ethylene glycol). Kinetic, Mechanistic, and Model Studies. Macromolecules. 28(7):2124-2132. https://doi.org/10.1021/ma00111a004

17. Nederberg F, Connor E, Moller M, Glauser T, Hedrick J. 2001. Angew. Chem. Int. Edit.. 402712-2715.

18. Kim H, Kim HW, Suh H. 2003. Sustained release of ascorbate-2-phosphate and dexamethasone from porous PLGA scaffolds for bone tissue engineering using mesenchymal stem cells. Biomaterials. 24(25):4671-4679. https://doi.org/10.1016/s0142-9612(03)00358-2

19. Benoit DS, Nuttelman CR, Collins SD, Anseth KS. 2006. Synthesis and characterization of a fluvastatin-releasing hydrogel delivery system to modulate hMSC differentiation and function for bone regeneration. Biomaterials. 27(36):6102-6110. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2006.06.031

20. West JL, Hubbell JA. 1999. Polymeric Biomaterials with Degradation Sites for Proteases Involved in Cell Migration. Macromolecules. 32(1):241-244. https://doi.org/10.1021/ma981296k

21. Lutolf MP, Hubbell JA. 2003. Synthesis and Physicochemical Characterization of End-Linked Poly(ethylene glycol)-co-peptide Hydrogels Formed by Michael-Type Addition. Biomacromolecules. 4(3):713-722. https://doi.org/10.1021/bm025744e

22. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, Hubbell JA. 2003. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 100(9):5413-5418. https://doi.org/10.1073/pnas.0737381100

23. Zisch AH, Lutolf MP, Ehrbar M, Raeber GP, Rizzi SC, Davies N, Schmökel H, Bezuidenhout D, Djonov V, Zilla P, et al. 2003. Cell?demanded release of VEGF from synthetic, biointeractive cell?ingrowth matrices for vascularized tissue growth. FASEB j.. 17(15):2260-2262. https://doi.org/10.1096/fj.02-1041fje

24. Kloxin AM, Kasko AM, Salinas CN, Anseth KS. 2009. Photodegradable Hydrogels for Dynamic Tuning of Physical and Chemical Properties. Science. 324(5923):59-63. https://doi.org/10.1126/science.1169494

25. Kloxin AM, Tibbitt MW, Kasko AM, Fairbairn JA, Anseth KS. 2010. Tunable Hydrogels for External Manipulation of Cellular Microenvironments through Controlled Photodegradation. Adv. Mater.. 22(1):61-66. https://doi.org/10.1002/adma.200900917

26. Wong DY, Griffin DR, Reed J, Kasko AM. 2010. Photodegradable Hydrogels to Generate Positive and Negative Features over Multiple Length Scales. Macromolecules. 43(6):2824-2831. https://doi.org/10.1021/ma9023679

27. Kasko AM, Wong DY. 2010. Two-photon lithography in the future of cell-based therapeutics and regenerative medicine: a review of techniques for hydrogel patterning and controlled release. Future Medicinal Chemistry. 2(11):1669-1680. https://doi.org/10.4155/fmc.10.253

28. Griffin DR, Patterson JT, Kasko AM. 2010. Photodegradation as a mechanism for controlled drug delivery. Biotechnol. Bioeng.. 107(6):1012-1019. https://doi.org/10.1002/bit.22882