標的タンパク質分解

標的のPROTAC^®化合物による分解は、低分子による従来の阻害剤によるアプローチに比べて多くの利点が存在します。リード化合物、薬剤部位、阻害剤から開発された分解誘導化合物は、細胞応答やターゲット選択性が向上します。分解誘導化合物は標的とともに排除されることがないため、触媒的に作用し続け、少量の投与で効果が持続します。現在、タンパク質のターゲットの約80%は結合部位や活性部位が明確にならないために、従来の低分子化合物では創薬アプローチが困難（アンドラッガブル）とされていました。一方で、低親和性化合物を活用し分解誘導化合物を準備すれば、多様なターゲットタンパク質をE3リガーゼにリクルートし、分解誘導医薬品の開発が進む可能性が期待されます。このような理由から、タンパク質分解誘導による手法は、新たな創薬モダリティとして注目されており、研究ツールとして将来性が期待されています。

タンパク質分解誘導化合物は、標的タンパク質およびE3リガーゼの両方と同時に作用するため、その設計は簡単ではありません。標的タンパク質の分解をスクリーニングする目的で PROTAC^®ライブラリを生成する際には、モジュール式のアプローチがよく用いられます。そのためには、E3リガンド、標的タンパク質リガンド、リンカーを戦略的に組合せて合成し、リンカーの特性などを網羅的に調査することが重要です。標的に対して特異的分解誘導化合物ライブラリを活用し、細胞内の標的タンパク質の排除について分析することで、さらなる構造最適化と作用の特性化のためのリード化合物情報を提供します。

PROTAC^® はArvinas Operations, Inc.の登録商標であり、ライセンス契約の下で使用されています。