สารก่อมะเร็งและ Epigenetics

การวิจัยโรคมะเร็งเผยให้เห็นว่ารูปแบบคลาสสิกของการก่อมะเร็งซึ่งเป็นกระบวนการสามขั้นตอนที่ประกอบด้วยการเริ่มต้นการส่งเสริมและความก้าวหน้าไม่สมบูรณ์ การขยายตัวของรูปแบบการก่อมะเร็งเป็นกระบวนการกลไกหลายที่เกิดขึ้นเป็นระยะเวลานานได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาทดลองเกี่ยวกับเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งการสื่อสารระหว่างเซลล์ช่องว่างและเทคนิคการเพาะเลี้ยง 3 มิติ ก่อนการเก็บรวบรวมข้อมูลสารก่อมะเร็งและความเป็นพิษต่อพันธุกรรมควบคู่ไปกับการวิจัยในปัจจุบันเป็นรากฐานสำหรับการทำความเข้าใจกระบวนการก่อมะเร็งที่ซับซ้อนที่โดดเด่นด้วยทั้งแง่มุมที่กลายพันธุ์และ epigenetic

ทฤษฎีคลาสสิกของ Carcinogenesis, Initiators และผู้สนับสนุนเนื้องอก

รูปแบบคลาสสิกของการก่อมะเร็ง (รูปที่ 1) เริ่มต้นด้วยการเริ่มต้นในระหว่างที่การสัมผัสกับสารก่อมะเร็งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมตามลำดับเป็นเซลล์เดียว การเริ่มต้นจะดำเนินการต่อไปยังขั้นตอนการส่งเสริมการขายซึ่งการสัมผัสสารก่อมะเร็งเพิ่มเติมจะส่งผลให้เกิดการแบ่งเซลล์ที่ดีขึ้น^1,2 สารก่อมะเร็ง“Initiators”จากรังสี (เช่นรังสียูวีและรังสีเอกซ์) และแหล่งสารเคมีรวมกับโปรโมเตอร์ถูกนำมาใช้ในรูปแบบการทดลองเพื่อกระตุ้นการก่อตัวของเนื้องอก ตัวเริ่มต้นที่เป็นพิษต่อพันธุกรรมกลายพันธุ์ดีเอ็นเอของเซลล์โดยใช้กลไกหลายอย่างรวมถึงการเผาผลาญ alkylation, cytochrome P450 หรือการผลิตออกซิเจนปฏิกิริยาภายในเซลล์ หากความเสียหายของดีเอ็นเอต่อเซลล์ไม่ได้รับการซ่อมแซมอย่างเพียงพอและเซลล์ไม่มีการเสื่อมสภาพหรือ apoptotic อาจเกิดเหตุการณ์การกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอทางร่างกายตามด้วยการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ช่วยส่งเสริมการเจริญเติบโตและการก่อตัวของเนื้องอกที่เป็นมะเร็งในระหว่างระยะการลุกลาม 

รูปที่ 1 รูปแบบคลาสสิกของสารก่อมะเร็งเริ่มจากการเริ่มต้นสู่การส่งเสริมและวิวัฒนาการไปสู่ความก้าวหน้า ดูข้อความสำหรับคำอธิบายเพิ่มเติม

ในรูปแบบการทดลองของสารก่อมะเร็งการสัมผัสกับสารก่อมะเร็งจะตามด้วยการใช้สารก่อมะเร็งที่ไม่ก่อมะเร็งซ้ำเพื่อเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์ ฮอร์โมนเฉพาะยาสารติดเชื้อและสารก่อมะเร็งทางเคมีได้รับการระบุว่าเป็นสารก่อมะเร็งในสัตว์ สารก่อมะเร็งทางเคมีที่ใช้กันทั่วไปในการส่งเสริมการก่อตัวของเนื้องอกในรูปแบบการทดลองพบได้ในหน้าเดียวกัน ผู้จัดเนื้องอก

เนื้องอกส่วนใหญ่เกิดขึ้นจากเซลล์เยื่อบุผิวที่ก่อตัวเป็นเยื่อบุโพรงหรือท่อ ในรูปแบบการทดลองการสัมผัสเยื่อบุผิวกับผู้ริเริ่มและโปรโมเตอร์จะตามมาด้วยระยะการลุกลามซึ่งการเติบโตของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเพิ่มเติมการแสดงออกของเนื้องอกและการแลกเปลี่ยนดีเอ็นเอโครโมโซมจะนำไปสู่มะเร็ง ความก้าวหน้าเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ที่แพร่กระจายไปสู่สถานะการเติบโตที่รุนแรงมากขึ้น การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อบุผิวที่มีสุขภาพดีเป็นมะเร็งที่แสดงถึงการเจริญเติบโตที่ผิดปกติการอยู่รอดและคุณสมบัติการบุกรุก การกลายพันธุ์จะเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนควบคุมการเจริญเติบโต (เช่น oncogenes และยีนต้านมะเร็ง) และในที่สุดก็มีอิทธิพลต่อการแพร่กระจายของเซลล์ที่ไม่มีการควบคุม³

มะเร็งเป็นรูปแบบที่พบมากที่สุดของมะเร็งของมนุษย์และเกิดขึ้นในความหลากหลายของชั้นเซลล์เยื่อบุผิวที่พบในปากหลอดอาหารลำไส้กระเพาะอาหารต่อมน้ำนม ตับอ่อน, ผิวหนัง, ปอด, ตับ, รังไข่, ถุงน้ำดีและกระเพาะปัสสาวะ สารก่อมะเร็งทางเคมีที่ใช้บ่อยในการตั้งค่าการวิจัยประยุกต์เพื่อเริ่มต้นความเสียหายกลายพันธุ์สำหรับการวิจัย มะเร็งพบได้ในหน้าเดียวกันสารก่อมะเร็ง

Genotoxicity Data and Testing

สารก่อมะเร็งที่ไม่ก่อให้เกิดการกระตุ้นการก่อตัวของเนื้องอกผ่านกลไกที่ไม่ใช่พันธุกรรมไมโตเจนหรือเป็นพิษต่อเซลล์ ในรูปแบบการทดลองของสารก่อมะเร็งโปรโมเตอร์เนื้องอกจะขับเคลื่อนการก่อตัวของประชากรเซลล์ลูกสาวจากเซลล์ progenitor ทั่วไป (เช่นการขยายตัวของโคลน) การขยายตัวของโคลนเป็นกุญแจสำคัญในการได้มาของเซลล์ของการกลายพันธุ์เพิ่มเติม ; ลูกหลานของโคลนจะต้องกลายเป็นจำนวนมากเพื่อให้การกลายพันธุ์ที่มีความเป็นไปได้ต่ำของการเกิดขึ้นเกิดขึ้นภายในประชากรเซลล์โคลนที่ขยายตัว ขั้นตอนการส่งเสริมการสร้างมะเร็งส่งผลให้เกิดผลผลิตของเนื้องอกสูงและได้รับการกลายพันธุ์เพิ่มเติมผ่านการขยายตัวของโคลนและการทำสำเนาเซลล์⁴ นอกจากนี้การลุกลามของเนื้องอกจะถูกขับเคลื่อนในระหว่างการแบ่งเซลล์ที่กระตุ้นการทำงานซ้ำซึ่งเป็นผลมาจากเหตุการณ์ต่อไปนี้³:

1) การก่อตัวของลำดับดีเอ็นเอกลายพันธุ์อันเป็นผลมาจาก
การคัดลอกดีเอ็นเอผิดพลาด 2) การเคลื่อนที่ของยีนต้านมะเร็งในระหว่างการรวมตัวกันใหม่ของ mitotic และการแยกตัวของ chromosomal ผิดพลาด
3 การทำให้ดีเอ็นเอของเทโลเมอร์สั้นลงในสเต็มเซลล์

การศึกษาเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของสารก่อมะเร็งสิ่งแวดล้อมและการประเมินความเป็นพิษต่อพันธุกรรมที่เกิดขึ้นจากการประเมินความเสี่ยงของโรคมะเร็งเป็นจุดสำคัญของการวิจัยโรคมะเร็งนับตั้งแต่การพัฒนาการทดสอบของ Ames โดย Bruce Ames ในปี 1975 การทดสอบ Ames สำหรับการกลายพันธุ์จะดำเนินการโดยการรวมสารประกอบการทดสอบสารก่อมะเร็งเข้ากับตับหนูที่เป็นเนื้อเดียวกัน ตัวอย่างการทดสอบที่กระตุ้นด้วยการเผาผลาญนี้จะถูกเติมลงในจานเพาะเชื้อที่มี  แอสเทริน Salmonell พิเศษซึ่งไม่สามารถเติบโตได้หากไม่มีไฮสทิดีนเสริม เฉพาะแบคทีเรียที่กลายพันธุ์เป็นจีโนไทป์ที่เป็นอิสระจาก histidine เท่านั้นที่จะเติบโต อุบัติการณ์ของการเติบโตของอาณานิคมมีความสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของสารประกอบทดสอบ

นับตั้งแต่การเปิดตัวการทดสอบ Ames เทคนิคอื่นๆได้รับการพัฒนาเพื่อวัดความสามารถของสารที่เป็นพิษต่อพันธุกรรมเพื่อความเสียหายที่ผิดกฎหมายต่อ DNA และโครโมโซม เทคนิคเหล่านี้ใช้ในการตรวจสอบการเพิ่มขึ้นของ:

1) การกลายพันธุ์, ความคลาดเคลื่อนของโครโมโซม, หรือ aneuploidy
2) adducts ดี
เอ็นเอหรือการแทรกแซงกับการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอ 3

ที่ไม่เฉพาะเจาะจงหรือความเสียหายของโครโมโซมข้อมูลการทดสอบความเป็น    พิษต่อพันธุกรรมที่รายงานในฐานข้อมูลออนไลน์ที่ได้รับการตรวจสอบโดย Peer-Reviewed ของ United States Environmental Protection Agency Gene-TOX มาจากการแบ่งประเภทของ I nvitr oassays โดยใช้ prokaryotic, eukaryotic ต่างๆ, และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Gene-TOX สามารถเข้าถึงได้โดยไม่เสียค่าใช้จ่ายผ่าน TOXNET (ดู ตารางที่  1 สำหรับ Gene-TOX และแหล่งข้อมูลอื่นๆ)

มันได้รับการถกเถียงกันว่าความสำคัญที่วางไว้บนข้อมูลที่กลายพันธุ์ที่ได้จากการ  วิเคราะห์และสัตว์ฟันแทะในช่วงสามสิบปีที่ผ่านมาไม่เพียงแต่ส่งเสริมความคาดหวังว่าสารก่อมะเร็งที่ถือว่ากลายพันธุ์เป็นมะเร็งที่ก่อให้เกิดในมนุษย์แต่ยังเสริมสมมติฐาน " สารก่อมะเร็งเท่ากับ mutagen" นี่อาจเป็นมุมมองที่แคบเนื่องจากกระบวนการที่สมบูรณ์ไม่ได้แสดงได้ดีจากการวิเคราะห์ความเป็นพิษต่อพันธุกรรม การก่อมะเร็งถือว่าเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่ยาวนานและขึ้นอยู่กับเหตุการณ์ epigenetic ที่เกิดจากสารก่อมะเร็งที่ไม่เป็นพิษต่อพันธุกรรม^5,6

Epigenetics และเทคนิคปัจจุบัน

สารก่อมะเร็งที่ไม่เป็นพิษต่อพันธุกรรมไม่เป็นพิษต่อเซลล์และไม่เป็นพิษต่อเซลล์อาจยังมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งในลักษณะที่เป็น epigenetic โดยส่งผลกระทบโดยตรงต่อการแสดงออกของยีนในระหว่างการถอดรหัสการแปลและเหตุการณ์หลังการแปล กลไก epigenetic ที่ใช้โดยสารก่อมะเร็งชนิดพิเศษนี้จะให้การเปลี่ยนแปลงที่สามารถทำได้หรือไม่สามารถทำได้กับรูปแบบของ methylation และ acetylation ของ DNA และ histones^7,8 มีสาร nongenotoxic จำนวนมากที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง epigenetic ทั้งในเซลล์ที่เพิ่มขึ้นและไม่เพิ่มขึ้น ตัวอย่างเช่นสารหนูซึ่งเป็นสารก่อมะเร็งของมนุษย์ที่สร้างขึ้นไม่ได้ก่อให้เกิดความเสียหายจากการกลายพันธุ์แต่มีส่วนช่วยในการก่อมะเร็งโดยการเพิ่มการผลิตออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS)⁹ การผลิต ROS ที่ช่วยด้วยสารอาร์เซนิกรายงานโดยเฉพาะในการศึกษาเนื้อเยื่อปอดส่งผลให้การแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงไปโดยมีความเสียหายจากการออกซิเดชันที่ระบุว่าเป็นปัจจัยสำคัญ¹⁰ นอกจากนี้หลี่และคณะ แสดงให้เห็นว่าสารหนูกระตุ้นการแสดงออกของยีนความเครียดของ γ -glutamylcysteine synthetase ในเซลล์เยื่อบุผิวปอดเพาะเลี้ยง¹¹ สารหนู, DDT,¹ 2 phenobarbital,¹ 3 saccharin,¹ 4 และ peroxisome proliferators¹ 5 ได้รับการทดลองแสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมในการก่อมะเร็งโดยไม่มีการมีส่วนร่วมของพิษทางพันธุกรรม⁶

ความผิดปกติในการแสดงออกของยีนเช่นที่เกิดจากสารหนูส่งผลให้เกิดความไม่สมดุลระหว่าง apoptosis การแพร่กระจายและความแตกต่างที่นำไปสู่โรคมะเร็งหรือรัฐโรคอื่นๆ¹⁶ การแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงมักจะนำหน้าด้วยการปรับเปลี่ยนสัญญาณเซลล์ปกติในระหว่างการแปลและการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ภายในเนื้อเยื่อ

สมดุล homeostatic สิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ขึ้นอยู่กับการสนทนาการส่งสัญญาณภายในและระหว่างเซลล์ สารก่อมะเร็งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของ epigenetic ในการแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงในการสื่อสารระหว่างเซลล์ของช่องว่าง (GJIC) เซลล์ที่เชื่อมต่อผ่านทางแยกช่องว่างใช้ช่อง GJIC เพื่อรักษาภาวะ homeostasis¹⁷ การสัมผัสกับสารก่อมะเร็งอาจรบกวนสมดุล homeostatic ของสิ่งมีชีวิตโดยการยับยั้ง GJIC ซึ่งนำไปสู่ " การตื่นขึ้น " ของเซลล์นิ่งที่ถูกระงับโดยปกติผ่านการยับยั้งการสัมผัส⁵

GAP Junctions เป็นโดเมนเมมเบรนเฉพาะของเซลล์ซึ่งประกอบด้วยการรวมตัวของช่องสัญญาณระหว่างเซลล์ที่เชื่อมต่อกับเซลล์ที่อยู่ติดกันโดยตรง¹⁸ การเชื่อมต่อช่องว่างประสานการทำงานของเซลล์และอวัยวะในเนื้อเยื่อและมีส่วนร่วมในการประสานกิจกรรมทางสรีรวิทยาของเซลล์การควบคุมการเจริญเติบโตและการควบคุมการพัฒนา ช่องแยกช่องว่างช่วยให้สามารถแลกเปลี่ยนไอออนนิวคลีโอไทด์และโมเลกุลขนาดเล็กระหว่างเซลล์ที่อยู่ติดกันได้ ซึ่งแตกต่างจากช่องเมมเบรนอื่นๆช่อง intercellular ครอบคลุมเยื่อพลาสม่าสองแผ่นและต้องมีการสนับสนุนของช่อง hemi ที่เรียกว่า connexons จากเซลล์ที่เข้าร่วมทั้งสอง¹⁹ ระดับโปรตีนทางแยกของช่องว่างเปลี่ยนแปลงไปตามการหยุดชะงักของสถาปัตยกรรมเนื้อเยื่อ²⁰ การลดหรือการเปลี่ยนแปลงระดับหรือประเภทของคอนเน็กซ์ที่แสดงในเซลล์ประเภทต่างๆสัมพันธ์กับการลุกลามของเนื้องอกและการแพร่กระจาย

ด้วยการแสดงออกและการทำงานของยีน connexin ที่มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับวงจรการเจริญเติบโตของเซลล์จึงไม่น่าแปลกใจที่เปอร์เซ็นต์สูงของเซลล์มะเร็งถูกทำเครื่องหมายด้วย GJIC ที่ผิดปกติและเซลล์เนื้องอกแสดงการแปล connexin ที่เปลี่ยนแปลงซึ่งทำให้ขาดฟังก์ชันการยึดเกาะของเซลล์⁹ โปรโมเตอร์ปลอดสารพิษสามารถป้องกัน GJIC ในระดับที่ไม่เป็นพิษต่อเซลล์โดยการปิดกั้น“การยับยั้งการสัมผัส”ระหว่างเซลล์และทำให้เซลล์เหล่านี้แพร่กระจายได้ 21 หลักฐานนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่า GJIC เป็นกลไกของเซลล์ที่รับผิดชอบในการส่งเสริมเนื้องอกและความสามารถของเซลล์“ริเริ่ม”ในการหลบหนีการปราบปรามโดยการสื่อสารระหว่างเซลล์

ก่อนหน้านี้สารประกอบที่สันนิษฐานว่าจะเริ่มการกลายพันธุ์กับเนื้องอกในเนื้องอกของสัตว์ที่สัมผัสทางเคมีได้รับการเข้าชมซ้ำเพื่อช่วยในการทำความเข้าใจผล epigenetic ที่เป็นไปได้ของพวกเขา ชา, et al. รายงานว่า 1 การกลายพันธุ์ของมะเร็งต่อมลูกด้วยนม HA-RAS-1 ในเซลล์เยื่อบุผิวที่เลี้ยงด้วยนมไม่ได้มีส่วนช่วยในการเริ่มต้นของการเกิด มะเร็งเต้านมที่เกิดขึ้นเองในหนูและในการศึกษาที่สองรายงานว่าเนื้องอกมะเร็งเต้านมที่เกิดจาก N- ไนโตรโซ - N - methylurea เกิดขึ้นจากเซลล์ที่มีการ กลายพันธุ์ของมะเร็ง Ha-RAS - 1 ยีน^22,23 นอกจากนี้ Brookes และคณะ² 4 และมวลและออสติน² 5 ก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า 7,12 dimethylbenz [A] แอนทราซีน (DMBA) ไม่ได้กลายพันธุ์ Ki-RAS และ HA-RAS oncogene ของเซลล์ที่เปลี่ยนรูปแบบ DMBA¹⁷

การวิจัย polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH) ล่าสุดยังเป็นตัวอย่างของการประเมินสารก่อมะเร็งอีกครั้งในฐานะผู้เล่น mutagenic ที่สำคัญในการก่อมะเร็ง นับตั้งแต่ถูกระบุว่าเป็น mutagenic PAHs น้ำหนักโมเลกุลสูงที่พบในควันบุหรี่ (เช่น benzo [a] pyrene) เป็นจุดสนใจของการวิจัยโรคมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับแบคทีเรีย อย่างไรก็ตาม PAHs ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงแสดงถึงเปอร์เซ็นต์ที่ต่ำกว่าขององค์ประกอบทางเคมีของควันบุหรี่ โดยคำนึงถึงข้อเท็จจริงที่ว่า (a) PAHs น้ำหนักโมเลกุลที่ต่ำกว่าได้แสดงให้เห็นถึงความเป็นมะเร็งสูงเมื่อนำมาใช้หลังจาก benzo [a] การรักษาด้วยไพรีน, ควันบุหรี่ 26 (b) เป็นสารก่อมะเร็งที่แข็งแกร่งและอ่อนแอ^27-3 0 และ (c) ผู้สูบบุหรี่ในอดีตเผชิญกับความเสี่ยงต่ำเช่นเดียวกับการพัฒนามะเร็งที่เกี่ยวข้องกับยาสูบในฐานะผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ 31 คนอาจอนุมานได้ว่า PAH ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำมีส่วนช่วยในการพัฒนามะเร็งที่ไม่ใช่พิษต่อพันธุกรรม¹⁷ การวิจัยความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับ epigenetic เกี่ยวกับความสัมพันธ์โครงสร้างการทำงานของ PAHs และการยับยั้ง GJIC กำลังดำเนินอยู่^6,32,33

Rosenkranz และคณะ ดำเนินการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกิจกรรมที่ครอบคลุมเพื่อค้นพบความสัมพันธ์ระหว่างการยับยั้ง GJIC และโมเลกุลที่มีคุณสมบัติทางพิษวิทยาที่แตกต่างกัน ผู้เขียนแนะนำว่าการยับยั้ง GJIC ไม่ได้เชื่อมโยงกับกลไกที่เป็นพิษต่อพันธุกรรมแต่ GJIC จะเกี่ยวข้องกับความสมดุลของการทำงานของวงจรเซลล์: การแพร่กระจายความแตกต่างของเซลล์และ apoptosis³⁴

ในทำนองเดียวกัน Trosko et al. ได้รับการสนับสนุนความสำคัญของการทดสอบจุดปลาย epigenetic ในการศึกษากลไกของฟังก์ชันวงจรเซลล์การเปลี่ยนแปลงของ methylation และการสื่อสารเซลล์โดยใช้  เทคนิคการทดสอบเซลล์ต้นกำเนิดมนุษย์แบบปกติ 3 มิติ^8,35 แทนที่จะทำการทดสอบอุปกรณ์ปลายทางในระดับจีโนมิกด้วยการวิเคราะห์การแสดงออกของยีน DNA microarray นักวิทยาศาสตร์บางคนแนะนำว่าการมุ่งเน้นการทดลองควรอยู่ในระดับเนื้อเยื่อ เทคนิควัฒนธรรม 3 มิติถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบบทบาทของการปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์เยื่อบุผิวและเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ในเรื่องพฤติกรรมของเซลล์ apoptotic 36 เนื่องจากระบบวัฒนธรรม 3 มิติในปัจจุบันเป็น  การนำเสนอที่ดีที่สุดของ  สภาพแวดล้อมทางจุลภาค i nviv ocellular เทคนิคเหล่านี้ยังถูกนำไปใช้ ในการศึกษาเหตุการณ์ epigenetic ที่เกิดจากสเต็มเซลล์ microenvironment³⁷

ในฐานะที่เป็นความเข้าใจอย่างละเอียดของการดำเนินงานกลไกของการก่อมะเร็งจะถูกนำมาใช้อย่างเต็มที่และรวมกับข้อมูลเพิ่มเติมจากการวิจัยก่อนหน้านี้แนวทางการป้องกันที่ดีขึ้นและการรักษาด้วยการรักษาจะได้รับการพัฒนา การให้ความสำคัญกับสารต้านมะเร็งที่เฉพาะเจาะจงเช่นสารอาหารที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพจะเพิ่มขึ้นเนื่องจากความสำคัญของการปฏิสัมพันธ์ของพวกเขาได้รับการตรวจสอบโดยข้อมูลที่ให้ผ่านการศึกษาอย่างต่อเนื่องของสารก่อมะเร็ง⁶

ข้อมูลอ้างอิง

1. Maronpot RR. 1991. Chemical Carcinogenesis.91-129. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-330220-5.50012-7

2. Barrett JC. 1993. Mechanisms of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment.. Environmental Health Perspectives. 1009-20. https://doi.org/10.1289/ehp.931009

3. Weinberg, , Robert A. 2007. The Biology of Cancer. New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC.

4. Ames B, Gold L. 1990. Too many rodent carcinogens: mitogenesis increases mutagenesis. Science. 249(4972):970-971. https://doi.org/10.1126/science.2136249

5. Upham BL, Weis LM, Trosko JE. 1998. Modulated gap junctional intercellular communication as a biomarker of PAH epigenetic toxicity: structure-function relationship.. Environmental Health Perspectives. 106(suppl 4):975-981. https://doi.org/10.1289/ehp.98106s4975

6. Combes, R, van Zutphen L, Balls M. 1997. Animal Alternatives, Welfare and Ethics. The Netherlands, Amsterdam: Elsevier.

7. Moggs J. 2004. Epigenetics and cancer: implications for drug discovery and safety assessment. Toxicology and Applied Pharmacology. 196(3):422-430. https://doi.org/10.1016/j.taap.2004.01.009

8. Trosko JE, Chang C, Upham B, Wilson M. 1998. Epigenetic toxicology as toxicant-induced changes in intracellular signalling leading to altered gap junctional intercellular communication. Toxicology Letters. 102-10371-78. https://doi.org/10.1016/s0378-4274(98)00288-4

9. Simeonova P, Luster MI. 2000. Mechanisms of arsenic carcinogenicity: genetic or epigenetic mechanisms?. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 19281-286.

10. Ding M, Shi X, Castranova V, Vallyathan V. 2000. Predisposing factors in occupational lung cancer: inorganic minerals and chromium. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 19129-138.

11. Li M, Cai J, Chiu J. 2002. Arsenic induces oxidative stress and activates stress gene expressions in cultured lung epithelial cells. J. Cell. Biochem.. 87(1):29-38. https://doi.org/10.1002/jcb.10269

12. Dörner G, Götz F, Rohde W, Plagemann A, Lindner R, Peters H, Ghanaati Z. 2001. Genetic and epigenetic effects on sexual brain organization mediated by sex hormones. Neuro. Endocrinol. Lett. 22403-409.

13. Phillips JM, Yamamoto Y, Negishi M, Maronpot RR, Goodman JI. 2007. Orphan Nuclear Receptor Constitutive Active/Androstane Receptor?Mediated Alterations in DNA Methylation during Phenobarbital Promotion of Liver Tumorigenesis. 96(1):72-82. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfl188

14. Williams GM, Whysner J. 1996. Epigenetic carcinogens: Evaluation and risk assessment. Experimental and Toxicologic Pathology. 48(2-3):189-195. https://doi.org/10.1016/s0940-2993(96)80041-8

15. Pogribny IP, Tryndyak VP, Woods CG, Witt SE, Rusyn I. 2007. Epigenetic effects of the continuous exposure to peroxisome proliferator WY-14,643 in mouse liver are dependent upon peroxisome proliferator activated receptor ?. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 625(1-2):62-71. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2007.05.004

16. Trosko JE, Upham BL. 2005. The emperor wears no clothes in the field of carcinogen risk assessment: ignored concepts in cancer risk assessment. 20(2):81-92. https://doi.org/10.1093/mutage/gei017

17. Yamasaki H, Krutovskikh V, Mesnil M, Tanaka T, Zaidan-Dagli ML, Omori Y. 1999. Role of connexin (gap junction) genes in cell growth control and carcinogenesis. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences - Series III - Sciences de la Vie. 322(2-3):151-159. https://doi.org/10.1016/s0764-4469(99)80038-9

18. Bennett M, Spray D. 1985. Gap Junctions. New York: Cold Spring Harbor Laboratory.

19. Dermietzel R, Spray DC. 1993. Gap junctions in the brain: where, what type, how many and why?. Trends in Neurosciences. 16(5):186-192. https://doi.org/10.1016/0166-2236(93)90151-b

20. Musil L, Goodenough D. 1990. Gap junctional intercellular communication and the regulation of connexin expression and function. Current Opinion in Cell Biology. 2(5):875-880. https://doi.org/10.1016/0955-0674(90)90086-t

21. Hart R, Hoerger, F. 1989. Banbury Report 31:Carcinogen Risk Assessment: New Directions in the Qualitative and Quantitative Aspects. N.Y: Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor.

22. Cha RS, Guerra L, Thilly WG, Zarbl H. 1996. Ha-ras-1 oncogene mutations in mammary epithelial cells do not contribute to initiation of spontaneous mammary tumorigenesis in rats. Carcinogenesis. 17(11):2519-2524. https://doi.org/10.1093/carcin/17.11.2519

23. Cha RS, Thilly WG, Zarbl H. 1994. N-nitroso-N-methylurea-induced rat mammary tumors arise from cells with preexisting oncogenic Hras1 gene mutations.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 91(9):3749-3753. https://doi.org/10.1073/pnas.91.9.3749

24. Brookes P, Cooper CS, Ellis MV, Warren W, Gardner E, Summerhayes IC. 1988. Activated Ki-ras genes in bladder epithelial cell lines transformed by treatment of primary mouse bladder explant cultures with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Mol. Carcinog.. 1(2):82-88. https://doi.org/10.1002/mc.2940010203

25. Mass MJ, Austin SJ. 1989. Absence of mutations in codon 61 of the Ha-ras oncogene in epithelial cells transformed in vitro by 7,12-dimethylbenz(a)anthracene. Biochemical and Biophysical Research Communications. 165(3):1319-1323. https://doi.org/10.1016/0006-291x(89)92747-2

26. Gelboin H, Ts' o P. 1978. Polycyclic Aromatic Hydrocarbons and Cancer, Environment, Chemistry, and Metabolism. Vol. 1. Burlington, MA: Academic Press, Inc.

27. Rubin H. 2002. Selective clonal expansion and microenvironmental permissiveness in tobacco carcinogenesis. Oncogene. 21(48):7392-7411. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1205800

28. Van Duuren BL, Sivak A, Langseth L. 1967. The tumor-promoting activity of tobacco leaf extract and whole cigarette tar.. Br J Cancer. 21(2):460-463. https://doi.org/10.1038/bjc.1967.53

29. Cigarette Smoke Carcinogenesis: Importance of Tumor Promoters23. https://doi.org/10.1093/jnci/47.1.235

30. Tumor Promoters in Tobacco and Cigarette-Smoke Condensate1. https://doi.org/10.1093/jnci/48.6.1849

31. Wynder E, Hoffmann D. 1976. Tobacco and tobacco smoke Semin. Oncol. 3.5-15.

32. Sharovskaya J, Kobliakova I, Solomatina N, Kobliakov V. 2006. Effect of some carcinogenic and non-carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons on gap junction intercellular communication in hepatoma cell cultures. European Journal of Cell Biology. 85(5):387-397. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2005.11.006

33. Blaha L. 2002. Inhibition of Gap-Junctional Intercellular Communication by Environmentally Occurring Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. 65(1):43-51. https://doi.org/10.1093/toxsci/65.1.43

34. Rosenkranz H. 2000. Exploring the relationship between the inhibition of gap junctional intercellular communication and other biological phenomena. 21(5):1007-1011. https://doi.org/10.1093/carcin/21.5.1007

35. Davila JC. Use and Application of Stem Cells in Toxicology. Toxicological Sciences. 79(2):214-223. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfh100

36. Jacks T, Weinberg RA. 2002. Taking the Study of Cancer Cell Survival to a New Dimension. Cell. 111(7):923-925. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(02)01229-1

37. Postovit L, Seftor EA, Seftor RE, Hendrix MJ. 2006. A Three-Dimensional Model to Study the Epigenetic Effects Induced by the Microenvironment of Human Embryonic Stem Cells. Stem Cells. 24(3):501-505. https://doi.org/10.1634/stemcells.2005-0459