의약품의 미량 원소 분석을 위한 초순수
Anastasia Domanova1, Juhani Virkanen2, Glenn Woods3, Stephane Mabic1
1Lab Water Solutions, Merck, Guyancourt, France, 2University of Helsinki, Helsinki, Finland, 3Agilent Technologies Ltd, Stockport, UK
이 논문에서는 제약 산업에서 시약등급수 품질이 미량 원소 분석에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 논의합니다. ICP-OES 및 ICP-MS 미량 원소 분석을 위해 Milli-Q® 정제수 시스템을 사용하여 갓 생산된 초순수의 적합성이 입증됩니다.
더 알아보기
제약 업계의 미량 원소 모니터링
제약 산업에서 모든 개발 및 생산 단계의 미량 원소를 모니터하고 관리하는 것은 절대적으로 중요합니다. 이는 세 가지 주요 이유로 설명됩니다.
- 금속과 준금속은 제품의 제형화 및 제조뿐만 아니라 원재료, 중간체, 원료의약품의 합성 공정에서 시약 및 촉매제로 사용됩니다. 그러므로 인체 건강에 유해한 농도의 독성 금속 오염물질이 완제의약품에 함유되지 않았다는 것을 보장하는 것이 중요합니다.
- 특정 고객 및 당국에게는 멀티 비타민이나 금속 기반 약물 같은 제품에 해당 제품이 함유한다고 주장하는 성분이 제품 포장에 보고된 농도로 함유되어 있는 것이 중요합니다.
- 오염된 시약을 통해 또는 개발이나 생산 공정 동안 제품이 금속 표면에 접촉함으로써 금속이 의약품에 의도치 않게 유입될 수 있습니다. 또한, 금속은 제품 포장으로부터 제품 내로 유입될 수 있습니다. 그러므로, 제품 보관에 사용되는 컨테이너 재질은 미량 원소 침출 및 추출 가능성에 대해 평가받아야 합니다.
분석기술: AAS부터 ICP까지
불꽃원자흡수분광법(FAAS)과 흑연로원자흡수분광법(GFAAS)은 최근까지도 미량 원소 분석을 위해 첫 번째로 선택하는 분석화학입니다. 오늘날, 이러한 기술은 빈번하게 유도결합플라즈마 질량분석법(ICP-MS) 및 유도결합플라즈마 광방출분광법(ICP-OES)과 같은 현대적이고 더 복잡한 기기로 대체되고 있습니다.1 이런 기기의 사용은 미국약전위원회(USP)에 의해 장려되는데, 다양한 시료 유형에서 다량 원소 분석을 신속하고 구체적이며 신뢰성 있게 할 수 있기 때문입니다.2 ICP는 고감도 및 실험실용 시약 품질에 대해 확립된 엄격한 요건이 특징입니다. 사실, ICP-MS 또는 ICP-OES 기기 성능을 최적화하려면 상당히 고품질의 시약이 선택되어야 합니다.
미량 원소 분석용 정제수의 요건
ICP-MS 또는 ICP-OES 미량 원소 분석에서 초순수가 광범위하게 사용됩니다. 초순수는 시료 및 표준 조제 동안 직접적인 희석을 위해 시약바탕시료로 사용되고, 기기 및 시약 컨테이너 세척에도 사용됩니다(그림 1). 시료 조제 중에 유입된 모든 오염, 특히 이 경우, 미량 원소 오염은 분석 전반에 걸쳐 계속되고 최종 결과에 영향을 미칠 것입니다. 그러므로 미량 원소 분석에 사용되는 물은 품질이 상당히 높고 일관성이 있어야 하며 시료나 분석 기기를 구성성분으로 오염시키지 않아야 합니다.3
제약 산업에서 수질 선택은 사용 목적에 의해 좌우됩니다.4 하지만 분석 시약으로서 선택된 물은 특정 약전표준을 준수할 뿐만 아니라, 모든 미량 원소 분석의 성공을 보장하기 위해 현대 분석 기기의 요건을 충족시켜야 합니다.
Milli-Q® 초순수 시스템은 여러 약전에서 정해진 수질 기준을 준수하도록* 디자인되었습니다. 본 연구에서는 ICP-MS 및 ICP-OES 미량 원소 분석을 위해 Milli-Q® 초순수 시스템으로 생산된 신선한 초순수의 적합성을 평가합니다.
그림 1.ICP-MS 및 ICP-OES 분석에서 초순수의 사용
미량 원소 분석에서 초순수의 적합성
제약 산업에서 제품 및 포장의 미량 원소 분석에 대한 관심이 증가함에도 불구하고, 어떤 원소를 모니터해야 하는지에 대한 합의는 없습니다. 관리 대상 원소는 전적으로 제품의 개발 또는 제조 공정의 단계에 따라 다릅니다. 그러므로 다수의 원소가 USP 챕터 2332 및 완제의약품 평가를 위해 EMA가 제안한 금속 불순물에 대한 ICH Q3D 지침5과 더불어 다양한 과학 간행물에 기반하여 선정되었습니다.3,6 표 1에는 배경 등가 농도(BEC) 및 검출 한계(LOD)가 각 원소에 대해 ng/L (ppt) 수준에서 입증되어 있습니다.
| 원소 | BEC (ppt) | LOD (ppt) | 원소 | BEC (ppt) | LOD (ppt) | 원소 | BEC (ppt) | LOD (ppt) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 7Li | 0.00 | 0.00 | 85Rb | 0.07 | 0.14 | 157Gd | 0.18 | 0.13 |
| 9Be | 0.24 | 0.28 | 88Sr | 0.36 | 0.15 | 159Tb | 0.03 | 0.03 |
| 11B | 7.71 | 1.84 | 89Y | 0.11 | 0.11 | 163Dy | 0.11 | 0.08 |
| 23Na | 17.49 | 2.72 | 90Zr | 0.47 | 0.09 | 165Ho | 0.03 | 0.02 |
| 24Mg | 13.17 | 0.52 | 93Nb | 0.23 | 0.15 | 166Er | 0.10 | 0.06 |
| 27Al | 0.47 | 0.06 | 95Mo | 0.62 | 0.36 | 169Tm | 0.04 | 0.03 |
| 39K | 38.72 | 0.00 | 101Ru | 0.69 | 0.19 | 172Yb | 0.14 | 0.10 |
| 40Ca | 63.6 | 2.17 | 103Rh | 0.16 | 0.26 | 175Lu | 0.03 | 0.03 |
| 45Sc | 7.50 | 1.89 | 105Pd | 0.07 | 0.06 | 178Hf | 0.12 | 0.09 |
| 49Ti | 2.08 | 2.49 | 107Ag | 0.59 | 0.11 | 181Ta | 0.15 | 0.13 |
| 51V | 0.72 | 0.39 | 111Cd | 0.06 | 0.2 | 182W | 0.59 | 0.40 |
| 52Cr | 2.10 | 0.37 | 115In | 0.07 | 0.06 | 187Re | 0.06 | 0.03 |
| 55Mn | 2.64 | 0.14 | 118Sn | 0.47 | 0.85 | 189Os | 0.28 | 0.23 |
| 56Fe | 0.60 | 0.19 | 121Sb | 0.06 | 0.11 | 193Ir | 0.08 | 0.12 |
| 58Ni | 0.76 | 0.18 | 125Te | 3.77 | 2.61 | 195Pt | 0.29 | 0.19 |
| 59Co | 0.30 | 0.11 | 133Cs | 0.05 | 0.00 | 197Au | 0.40 | 0.32 |
| 63Cu | 0.19 | 0.11 | 137Ba | 3.9 | 0.5 | 202Hg | 0.49 | 0.25 |
| 66Zn | 14.07 | 1.17 | 139La | 0.13 | 0.06 | 205Tl | 0.50 | 0.21 |
| 69Ga | 0.02 | 0.10 | 141Pr | 0.05 | 0.04 | 208Pb | 1.37 | 0.33 |
| 72Ge | 8.05 | 4.96 | 146Nd | 0.22 | 0.17 | 209Bi | 0.07 | 0.08 |
| 75As | 3.10 | 0.72 | 147Sm | 0.25 | 0.18 | 232Th | 0.10 | 0.08 |
| 78Se | 1.05 | 0.91 | 153Eu | 0.05 | 0.05 | 238U | 0.11 | 0.05 |
제약 산업에서 미량 원소 분석은 mg/L(ppm)부터 sub-μg/L(sub-ppb)까지 범위에서 수행되며, 표적 원소의 BEC 값이 ppt(ng/mL) 또는 sub-ppt 범위를 초과하지 않는 것이 바람직합니다. 또한 방법 검증 과정 동안 감수성, 정확성, 정밀성, 회수율이 적합하게 입증되어야 하므로 낮으면서도 안정적인 검출 한계 달성이 매우 중요합니다. 표 1은 특정 원소가 sub-ppt보다 약간 높은 값을 보여주는데, 이는 실험실 환경에 기인한 오염으로 설명되며 분석이 일반적인 실험실 조건 하에서 수행되었기 때문입니다.7 만약 현저히 낮은 원소 수준을 달성할 필요가 있다면, BEC를 sub-ppt 수준으로 획득할 수 있게 하는 Milli-Q® IQ Element 정제 장치 같은 추가적인 폴리싱 단계를 사용하는 것이 합리적입니다.8
ICP-MS 실험 조건
수돗물은 초순수를 얻기 위해 두 단계로 정제되었습니다.
- 순수는 Milli-Q® IX 순수 시스템과 유사한 Milli-Q® 시스템을 사용하여 지능형 역삼투 제품인 Elix® 전기탈이온화(EDI) 시스템과 살균 UV 램프의 조합으로 수돗물에서 생산하였습니다.
- 초순수는 Milli-Q® IQ 7000 초순수 시스템과 유사한, Millipak® 최종 필터가 장착된 Milli-Q® 폴리싱 시스템으로 위에서 언급한 정제수를 더욱 정제하여 얻었습니다. 참고: Hg 분석을 위한 초순수는 Elix® EDI 모듈이 포함되지 않은 Milli-Q® Direct 시스템에서 얻었습니다.
초순수 시료는 각 원소 수준에 대해 다음과 같이 분석되었습니다.
- Li, Be, B, Na, Mg, Al, K, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Ni, Co, Cu, As, Se, Sr, Mo, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, Cs, Ba, Tl, Pb, Th, U. Agilent® 7700s ICP-MS 기기를 사용.
- Hg, Sc, Fe, Zn, Ga, Ge, Rb, Y, Zr, Nb, Ru, Rh, In, Te, La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Bi. Agilent® 7500s ICP-MS 기기를 사용.
모든 실험은 일반적인 실험실 조건(청정실이 아님)에서 수행되었습니다.
Agilent® 7700s 기기 상세 정보 및 매개변수: PFA-50 네뷸라이저, PFA 스프레이 챔버, 사파이어 불활성 토치, 석영 2.5 mm 내경 토치 인젝터, 백금 샘플 및 스키머 콘, RF 전력 600/1600 W, 샘플링 포지션 12 / 8 mm, 운반 기체 유속 0.90 L/분, 보충 기체 유속 0.32 / 0.51 L/분, 자동 검출 모드, 1, 5, 10, 50 ng/L를 통한 교정.
Agilent® 7500s 기기 상세 정보 및 매개변수: 석영 네뷸라이저, 석영 스프레이 챔버, 석영 내경 토치 인젝터, 니켈 샘플 및 스키머 콘, RF 전력 1300 / 1550 W, 샘플링 포지션 8 mm, 운반 기체 유속 0.96 L/분, 보충 기체 유속 0.23 L/분, 자동 검출 모드, 1, 20, 50, 100 ng/L를 통한 교정.
컨테이너는 모두 초순수로 사전 세척한 PFA 재질이었습니다. Milli-Q® 정제수 시스템에서 얻은 모든 초순수 시료(저항값 18.2 MΩ·cm 및 TOC 5 ppb 미만)는 채수 즉시 분석되었습니다.
미량 원소 분석에서 초순수의 이점
이 연구는 Milli-Q® 정제수 시스템에서 생산된 초순수에는 미량 원소가 낮은 ppt 수준으로 함유된다는 것을 입증합니다. 그러므로 제약 산업에서 미량 원소 분석을 수행하는 실험실은 Milli-Q® 초순수 시스템을 사용하여 자신들의 엄격한 요구조건에 부합하는 고순도 정제수를 생산할 수 있습니다. 미량 원소 분석을 위해 Milli-Q® 시스템에서 생산된 초순수를 선택하면 고품질 데이터 생성을 보장하는 데 도움이 될 것입니다.
참고문헌
계속 읽으시려면 로그인하거나 계정을 생성하세요.
계정이 없으십니까?